【导读】
49岁女性，高血压10余年，高血糖8年，向心性肥胖5年，双下肢水肿3年。内分泌功能试验结果提示ACTH依赖性库欣综合征。MRI未发现垂体病灶，双侧岩下窦采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）不支持库欣病诊断，寻找异位ACTH病灶无果。两年后再次行BIPSS，结果为中枢优势，确诊为库欣病。行经鼻蝶鞍区探查术，术中探及垂体瘤，全切除之。术后获内分泌缓解。出院后患者出现胸闷、乏力、呼吸困难、不能平卧，结合心脏超声检查结果，诊断为梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）急性发作，予β受体阻滞剂、利尿、降压治疗后好转。本病例主要探讨：
1.MRI阴性的库欣病如何诊断？
2.库欣病患者BIPSS假阴性的处理和防范。
3.肥厚梗阻型心肌病的诊断和治疗，是否与库欣病相关？
4.针对库欣病患者术后肾上腺皮质功能减退状态，如何行糖皮质激素替代治疗？
【病例简介】
患者，女，49岁。因“高血压10余年，月经紊乱、血糖升高8年，向心性肥胖5年，双下肢水肿3年”，于2011年6月入住华山医院内分泌科。
患者10余年前被诊断为高血压病，最高180/110mmHg，经多种口服降压药物治疗，血压仍控制不佳。2003年无明显诱因下出现停经，查空腹血糖19mmol/L，诊断为糖尿病，先后予二甲双胍、阿卡波糖等药物治疗，血糖控制不佳。2006年出现面部充血、四肢发红、腹部膨隆。2008年出现双下肢水肿，致行走困难。2009年出现右胫前皮肤溃烂、渗出，经久不愈。2011年4月入住内分泌病房，予硝苯地平控释片30mg（每日2次）、缬沙坦80mg（每日2次）降血压，氢氯噻嗪25mg（每日2次）、螺内酯20mg（每日3次）利尿消肿，生物合成胰岛素（诺和灵30R）早18单位 晚18单位，餐前30分钟皮下注射控制血糖。患者血糖控制可，双下肢水肿消退，但血压仍较高，后加用可乐定150μg（每日3次）、多沙唑嗪4mg（每日2次）、美托洛尔12.5mg（每日2次）。同时予阿托伐他汀钙片每晚20mg调脂，阿仑膦酸钠片70mg（每周1次）治疗骨质疏松等对症支持治疗。查血皮质醇升高、昼夜节律消失，24小时尿游离皮质醇（24hour urine free cortisol，24hUFC）升高，小剂量地塞米松抑制试验（low dose dexamethasone suppressing test，LDDST）不被抑制，大剂量地塞米松抑制试验（high dose dexamethasone suppressing test，HDDST）可被抑制（详见表1），体部CT增强扫描示“两侧肾上腺增粗，右侧为著”，垂体增强MRI（详见图1）示“部分性空蝶鞍、鞍内未见明确占位灶”。为进一步行BIPSS明确诊断收住入院。
体格检查：体重69kg，身高166cm，BMI 24.04kg/m2，血压160/100mmHg，神清，皮肤痤疮，满月脸，多血质，腹部膨隆，四肢皮肤发红菲薄，双小腿、双足凹陷性水肿明显，未见紫纹；神经系统查体无特殊。
【实验室及辅助检查】
2011年4月血皮质醇、ACTH、24hUFC、LDDST、HDDST结果详见表1。
生化检查：ALT 20U/L，AST 15U/L，ALP 180U/L↑，GGT 14U/L，TBA 2μmol/L，TC 7.16mmol/L↑，TG 4.59mmol/L↑，HDL-C 1mmol/L，LDL-C 3.94mmol/L↑。FBG 5.6mmol/L，HbA1c 6.7%，空腹C肽1.27μg/L，空腹胰岛素12mIU/L。
垂体内分泌检查：E2 93.6pmol/L，LH 1.19IU/L，FSH 5.64IU/L，T 2.55nmol/L↑，PRL 15.1ng/ml，TSH 1.198mIU/L，TT4 87.5nmol/L，TT3 1.21nmol/L↓，FT4 12.14pmol/L，FT3 3.54pmol/L。
心电图检查：心脏逆钟向转位，ST-T改变，左心室高电压。
超声心动图（表2）：左室壁增厚，左心收缩功能正常，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）67%，左心舒张功能中度减退（E峰与A峰比，E/A 0.8）。
2011年4月垂体增强MRI：见图1。
【诊治经过1】
患者表现为高血压、糖尿病、水肿，库欣综合征体征比较典型，查血和尿皮质醇升高、LDDST不被抑制，库欣综合征诊断明确；查ACTH轻度升高，考虑ACTH依赖性；垂体增强MRI未见明确的鞍区占位灶，进一步的病因诊断需行BIPSS。
入院后完善对库欣综合征各项合并症的评估，主要包括电解质、血糖、血脂、血压、心电图等，继续控制血糖、血压，对症治疗。
2011年6月BIPSS结果提示：基线中枢/外周ACTH比值＜2,去氨加压素兴奋后比值＜3（详见表3），不支持库欣病诊断。进一步行全身正电子发射断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查未发现异常病灶；因为条件受限，未行奥曲肽扫描检查。
【MDT讨论与临床决策】
问题：ACTH依赖性库欣综合征如何进一步明确病因诊断？如果无法明确，如何处理？
影像科意见：鞍区平扫及增强MRI提示部分空蝶鞍、垂体偏小，未见明确的占位灶，根据影像学检查无法诊断或排除ACTH型垂体瘤。全身PET-CT检查亦未见明显氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢异常增高的占位病灶。故单靠影像学检查难以明确病因诊断。
内分泌科意见：患者症状、体征符合库欣综合征的典型表现，血皮质醇明显升高，昼夜节律消失，24hUFC升高，LDDST不被抑制；血ACTH不低，故ACTH依赖性库欣综合征诊断明确。进一步行HDDST，可被抑制，提示库欣病可能性大。但MRI未见病灶，BIPSS检查结果不支持库欣病诊断。BIPSS为诊断库欣病的“金标准”[1]，其灵敏度、特异度均高于HDDST。要考虑异位ACTH分泌综合征（ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS）诊断的可能性。
按EAS行进一步检查，目前未发现可疑病灶。根据文献报道，常规检查发现EAS病灶的概率不足50%，须加强随访，反复多次寻找潜在的病灶。
然而需要注意的是，BIPSS检查有假阴性的可能性；假阴性与血管变异、操作者经验等因素相关；同步测定泌乳素水平加以校正，可降低假阴性率[2,3]。如果随访EAS病灶无果，可建议择期复查BIPSS。
在诊断和鉴别诊断的同时，应积极治疗各种并发症和合并症。
神经外科意见：目前患者未能明确诊断库欣病，鞍区亦未见明确占位灶，不建议盲目手术。
临床综合分析与决策：皮质醇增多症的定性和定位诊断是决定后续治疗的关键关节。就目前而言，BIPSS是库欣病诊断和鉴别诊断的“金标准”。该患者病因诊断不明，针对垂体或者肾上腺的手术都是盲目的。皮质醇增多症的病因学检查可能存在一定的假阳性和假阴性，当检查结果存在矛盾时，应首选再次检查。该病例经讨论后决定先采取对症处理，待后续再次检查明确病因诊断。
【诊治经过2】
患者于2013年8月再次入住内分泌科，症状体征同前，继续予生物合成胰岛素（诺和灵30R）控制血糖，予硝苯地平控释片、缬沙坦、美托洛尔、托拉塞米和螺内酯降压、利尿、消除全身水肿。
入院后复查血皮质醇升高且同步ACTH升高、皮质醇昼夜节律消失，24hUFC升高，HDDST不被抑制（详见表1）。垂体MRI未见明确的占位病灶（图2）。
经患者知情同意后行第二次BIPSS检查，结果提示：基线中枢/外周ACTH比值＞2,去氨加压素兴奋后比值＞3，右侧与左侧之比＞1.4（右侧优势）（详见表3），库欣病诊断明确。
2014年3月神经外科全麻导航下行经鼻蝶鞍区探查术，术中在鞍底偏右侧切开硬脑膜见橘黄色垂体组织，切开部分垂体后见灰白色肿瘤组织，质地软，血供一般，肿瘤大小约0.5cm×0.3cm×0.3cm，将肿瘤全切除，并扩大切除部分垂体组织，最后探查垂体左侧未探及肿瘤组织。术后病理证实（鞍区）垂体ACTH腺瘤。
术后次日血皮质醇1.69μg/dl，24hUFC 17.71μg/24h尿，达缓解标准，予醋酸可的松25mg（每日2次）替代治疗后出院。术后停用降糖药，血糖正常；出院后根据血压情况，快速减停降压药。
出院后2周患者出现胸闷、乏力，症状逐渐加重，并出现呼吸困难，夜间不能平卧，无咳嗽咳痰，无胸痛，无心慌，无双下肢水肿。2014年4月至华山医院急诊，查心肌标志物：肌钙蛋白T 0.043ng/ml↑、pro-BNP 3009pg/ml↑；无电解质紊乱（血钾4.5mmol/L，血钠143mmol/L）。心电图示：窦性心律、ST-T改变。胸部CT示：两下肺少许炎症，心脏增大，主动脉及冠状动脉钙化，部分肋骨形态异常。考虑有心衰的可能性，予地高辛、螺内酯、托拉塞米、美托洛尔和缬沙坦治疗；临时用氢化可的松100mg静脉点滴，并再次收住内分泌科病房。
入院后行心脏彩超检查，结构诊断：左室肥厚，伴左室流出道梗阻，压差46mmHg；左房增大。功能诊断：左心收缩功能正常；左心舒张功能中度减退。
请心内科会诊，考虑肥厚梗阻型心肌病（左室流出道梗阻），建议：①停用强心、扩血管药物；②调整利尿剂剂量（口服螺内酯20mg、托拉塞米5mg，每日1次）；③美托洛尔缓释片71.25mg、氯沙坦25mg，每日1次。
同时增加糖皮质激素的替代剂量（氢化可的松40mg，每日3次）。患者胸闷、心慌、呼吸困难较前明显好转，予出院，并逐步减少糖皮质激素替代剂量。
【随访与转归】
患者术后体重下降约10kg，下肢水肿消失，库欣综合征体征逐步消失，血压、血糖正常。心内科门诊随访肥厚梗阻型心肌病。糖皮质激素替代治疗的调整方案：2014年7月调整为氢化可的松20mg（每日2次），2014年8月调整为氢化可的松早上20mg、下午10mg。2015年3月门诊查甲状腺功能正常，皮质醇（上午8：00，服药前）2.69μg/dl，服药后2小时血皮质醇36.07μg/dl，调整为氢化可的松早上15mg、下午5mg。
2015年9月住内分泌科复查，诉持续有乏力、纳差，皮质醇（上午8：00，服药前）6.34μg/dl，调整为氢化可的松12.5mg（每日1次）；复查鞍区增强MRI未见肿瘤复发（图3）。复查心脏超声（见表3），请心内科会诊，考虑乏力、纳差与心肌病相关，建议：①继续使用β受体阻滞剂（美托洛尔缓释片23.75mg，每日1次），加用曲美他嗪20mg，每日2次；②可考虑肥厚心肌化学消融治疗；③或考虑左室心尖部起搏治疗。
术后第三年患者停用氢化可的松，心内科随访中。
【经验与体会】
（一）MRI阴性库欣病如何确诊？
库欣病多数由垂体ACTH腺瘤导致，现有MRI检查不能显示病灶者为MRI阴性库欣病，约占库欣病的15%～20%。
临床上，对于疑似库欣病的患者，应按流程有序进行内分泌检查，包括24hUFC、血皮质醇昼夜节律、LDDST、ACTH水平、HDDST等。对于ACTH正常或升高的ACTH依赖性库欣综合征，如果MRI未显示垂体病灶，或者可见垂体瘤，但有异位ACTH综合征（EAS）特点（ACTH显著升高，甚至＞200pg/ml；低血钾性碱中毒；HDDST不被抑制等）的患者，应行BIPSS以确认病灶所在[4]。BIPSS诊断库欣病的灵敏度、特异度最高，为诊断库欣病的“金标准”。
BIPSS专业技术要求较高，也需要一定的经验积累，故建议BIPSS在有条件的医院开展。BIPSS应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行，对于周期性库欣病患者，在病情缓解期不适合行BIPSS。
试验当日患者取仰卧位，局部麻醉后，采用静脉血管造影技术行双侧股静脉穿刺后置入血管鞘及造影导管。在导引导丝的引导下，将5F造影导管自股静脉，经下腔静脉和上腔静脉插入颈内静脉，然后进入岩下窦，推注1～2ml非离子型造影剂判断位置，插管成功的标志为推注造影剂后岩下窦和海绵窦相继出现充盈。确认置管成功后，同时抽取左右两侧岩下窦静脉血样和股静脉血样，岩下窦与外周血ACTH比值超过2定义为BIPSS阳性，提示ACTH的中枢性分泌，即库欣病的诊断。联合促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)或去氨加压素兴奋试验可进一步提高其敏感性。该患者首次BIPSS结果提示为EAS。
对BIPSS未提示中枢分泌的库欣综合征患者，一般按照EAS进行全身可疑病灶的寻找[5]。
（二）BIPSS假阴性的原因有哪些？如何防范？
该患者常规检查未发现可疑EAS病灶，2年后再次就诊，无典型EAS的临床特点，仍首先考虑库欣病。于是进行第二次BIPSS检查，结果提示为库欣病。这是华山医院第一例BIPSS结果呈假阴性的病例。
在经验丰富的医院，诊断库欣病仍有1%至10%不等的假阴性率。假阴性的原因主要包括技术原因和岩下窦本身的解剖学变异等。BIPSS联合CRH或去氨加压素兴奋试验，可进一步提高敏感性。近年的研究显示同步测定泌乳素有助于判断导管定位、降低其假阴性率。
目前本中心的做法是采血时留取泌乳素检测标本，如果ACTH结果提示为非中枢来源，则进一步检测泌乳素水平加以校正。先计算基线中枢/外周泌乳素比值K，判断置管是否成功，K＞1.8提示置管成功；K＜1.8者，优势侧基线（或去氨加压素/CRH兴奋后峰值）中枢/外周ACTH比值再除以K，＞1.3提示中枢来源，＜0.6提示异位，介于0.6～1.3者需结合临床和影像等进一步判断，必要时可以考虑复查BIPSS。
（三）肥厚梗阻型心肌病的诊治和术后肾上腺皮质功能减退的替代治疗
绝大多数HCM是常染色体显性遗传性疾病，发病相关的基因位点很多，包括编码心肌肌节蛋白元件和非编码肌节蛋白的修饰基因等。HCM可分为梗阻型（占70％）和非梗阻型两类；临床上可以无症状或表现为心悸、胸痛、劳力性呼吸困难、晕厥和猝死等。
该患者2011年术前无任何相关症状，心脏超声提示：左室肥厚，左房增大伴轻度二尖瓣反流，升主动脉增宽；左心收缩功能正常，左心舒张功能轻度减退。在随后的随访中，2013年仍提示心肌肥厚，舒张功能减退（见表2）。2014年4月术后2周余出现胸闷、心悸、呼吸困难、不能平卧等症状，根据心脏超声检查结果，确诊为“肥厚梗阻型心肌病”，经积极有效治疗后症状缓解。
经文献检索，未发现肥厚梗阻型心肌病合并库欣病的相关报道。两者发病是否有相关性有待进一步研究。
库欣病患者手术成功后一般会出现肾上腺皮质功能减退，临床上常呈现“脱胎换骨”的变化，表现为皮肤蜕皮、全身肌肉关节酸痛、乏力等，给予糖皮质激素替代治疗应遵循阶梯式减量的方法，起始剂量应大于日常的替代剂量，常用醋酸可的松25mg（每日3次）或等效剂量，根据症状缓解情况逐步减量至日常替代剂量，再监测晨血皮质醇水平判断下丘脑-垂体-肾上腺轴的恢复情况，判断何时停药。当患者处于应激状态时（如本例患者出现肥厚梗阻型心肌病急性发作），应增加糖皮质激素剂量至应激剂量，以预防肾上腺危象，待应激缓解后逐步减量。
【专家点评】
双侧岩下窦采血（BIPSS）是库欣综合征诊断和鉴别诊断的金标准，其诊断库欣病的灵敏度为97%、特异度为100%，存在微小概率的假阴性率。本病例首次BIPSS阴性，2年后再次BIPSS获阳性结果，确诊为库欣病，通过微创手术治愈，其诊疗过程符合库欣综合征的诊治规范，体现了精准治疗的理念。
对于BIPSS阴性且MRI阴性的库欣综合征患者，首先应排查全身其他病灶致病的可能性，并根据检查结果与相关学科开展联合诊治。如果全身排查未能明确诊断，应定期随访并复查BIPSS。如果再次BIPSS阳性，可行经鼻蝶垂体探查术。由于病灶微小，术中应广泛、全面探查，结合术中冰冻病理仔细分辨肿瘤和正常垂体，尤其是垂体后叶。如果再次BIPSS仍阴性，可基本排除库欣病诊断，应考虑EAS诊断，积极寻找病灶。
参考文献
[1] 中华医学会内分泌分会. 库欣综合征专家共识（2011年）. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(2): 96-102.
[2] Sharma ST, Nieman LK. Is prolactin measurement of value during inferior petrosal sinus sampling in patients with ACTH-dependent Cushing’s syndrome? J Endocrinol Invest, 2013, 36(11): 1112-1116.
[3] Sharma ST, Raff H, Nieman LK. Prolactin as a marker of successful catheterization during IPSS in patients with ACTH-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(12): 3687-3694.
[4] 冯铭, 卢琳, 王任直. 规范库欣病的诊疗以提高其诊疗水平. 中华医学杂志, 2016, 96(11): 833-834.
[5] Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Treatment of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(8): 2807-2831.
本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。