【导读】

育龄期女性，月经紊乱起病，发现PRL升高，影像学提示垂体微腺瘤。根据指南推荐，首选多巴胺激动剂溴隐亭治疗。然而接受药物治疗近2年仍未得到缓解，且患者迫切希望月经改善并有生育需求。治疗决策是继续用药还是接受手术呢？特殊人群患者何种治疗方式更适合？

【病例简介】

患者，女，20岁。因“月经紊乱2年”于2013年8月6日入院。患者2011年起无明显诱因下出现停经半年，无乳房胀痛及溢乳，至当地医院妇科就诊检查发现PRL 271.5ng/ml，查MRI发现鞍区异常信号影，T₁等低信号，T₂等信号，考虑垂体瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。PRL有所下降，月经来潮，但仍不规律。至2013年药物逐渐增量至7.5mg/d，PRL波动在42.9～319.6ng/ml。服药期间因心理因素及药物不良反应（恶心等）服药不规则，且溴隐亭剂量未能常规加量。2013年7月至华山医院神经外科门诊就诊，查PRL 203ng/ml，考虑行手术治疗，停用溴隐亭。为行手术治疗垂体PRL瘤入院。

患者无肥胖、紫纹、高血压、多尿、嗜睡、癫痫、头痛、恶心、呕吐等。自发病以来，患者饮食、睡眠可，大小便无异常。

体格检查：体温37℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压97/63mmHg，身高162cm，体重49kg，BMI 18.47kg/m²。神清，精神可，GCS 15分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，VOS=0.15，VOD=0.4，对光反射灵敏，双侧视野粗测正常，余各组脑神经未见明显异常。四肢肌力5级，肌张力正常。皮肤感觉及位置觉存在。深浅反射正常，病理征阴性。

【实验室及辅助检查】

PRL：281.00ng/ml。

甲状腺功能：TSH 0.605mIU/L，TT₄ 82.3nmol/L，FT₄ 10.74pmol/L，TT₃ 1.20nmol/L，FT₃ 4.17pmol/L。

垂体MRI（图1）：垂体右侧低信号灶，提示微腺瘤。

图1. 垂体MR平扫

T₁WI显示冠状位局部垂体稍膨隆，垂体右侧信号欠均匀，可见低信号灶，垂体柄左偏；T₂WI呈混杂信号灶，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态及信号未见明显异常

【诊治经过】

患者以闭经起病，查PRL升高近10倍，MRI提示垂体微腺瘤，排除生理性、原发性甲状腺功能减退、药物性等因素，临床诊断垂体PRL微腺瘤。溴隐亭药物治疗PRL降低，月经来潮，提示有一定疗效。关键是患者药物治疗依从性差且有明显的胃肠道不良反应，导致PRL一直未能控制；且患者有生育需求，寻求最佳治疗方案，提交MDT讨论。

患者入院后完善术前检查，排除禁忌，于2013年8月9日行全麻下经鼻蝶肿瘤切除术，术中镜下全切除约1cm×0.5cm×0.5cm大小灰红色肿瘤及假包膜，质地软，血供一般。鞍隔完整，无脑脊液漏。术中出血少，安返病房。病理证实PRL型腺瘤。术后第2天复查PRL 6.99ng/ml，无明显尿崩、出血、脑脊液鼻漏等不良反应，予出院。

【MDT讨论与临床决策】

问题：PRL微腺瘤——手术还是药物？

内分泌科意见：该患者为PRL瘤育龄期女性患者，月经紊乱为主要临床表现。药物是目前推荐的PRL瘤首选治疗，患者服用溴隐亭近2年，有消化道不良反应，患者用药依从性欠佳，未坚持规律用药，导致未达到治疗目标。这种情况下换用卡麦角林可能减轻药物不良反应并提高患者的药物治疗依从性，但目前大陆没有卡麦角林；如神经外科对手术治疗全切有把握的话可行手术治疗。

影像医学科意见：患者鞍区磁共振T₁WI显示冠状位局部垂体稍膨隆，垂体右侧信号欠均匀，可见低信号灶。T₂WI呈混杂信号灶，垂体柄左偏。蝶鞍无明显扩大，视交叉形态及信号未见明显异常。影像学提示垂体右侧微腺瘤可能性大，建议行增强MR检查。

神经外科意见：该患者为年轻女性，影像学垂体瘤诊断基本明确，结合其症状及内分泌检查，考虑PRL瘤。根据影像学特点，患者垂体微腺瘤位于右侧，肿瘤边界较清楚，垂体柄轻度左偏，手术全切成功率较高，并发症发生概率较低，大多数情况预后良好。由于患者药物治疗有不良反应，依从性差，建议行经蝶垂体瘤切除术。

患者及其家属意见：希望能尽快缓解目前病情，恢复规律月经并能生育；对长期用药存在顾虑，希望能采取安全、有效的治疗方案。

临床综合分析与决策：本病例为年轻育龄期女性，以月经紊乱起病，继发性闭经，结合影像学检查，诊断PRL微腺瘤，予溴隐亭治疗。服药期间存在药物不耐受，依从性欠佳，间断治疗2年后无论是症状、血清学还是影像学均未得到缓解，选择手术治疗。

【随访与预后】

术后未用溴隐亭治疗，术后3个月内月经恢复。分别于2014年8月、2015年11月生育2子，未再监测PRL及复查垂体MRI。

【经验与体会】

PRL瘤是最常见的功能性垂体瘤，也是众多类型垂体瘤中唯一首选药物治疗的一类。女性患者多见，而育龄期女性作为特殊人群，因有生育需求，在某些临床诊疗决策比如药物长期安全性、依从性、耐受性方面存有争议。

对PRL腺瘤的治疗决策，国内的专家共识^[1]以及国外的指南^[2]均推荐首选多巴胺受体激动剂（dopaminergic agonist，DA），主要包括溴隐亭及卡麦角林。临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能、恢复生育功能。实践中发现，药物可以显著有效地控制PRL水平，并且一定程度上引起肿瘤的缩小甚至消失。在大腺瘤中，DA亦作为首选来降低PRL并缩小肿瘤体积、改善临床症状。因此，我们对于药物在PRL瘤中的治疗地位一直放于优先位置，部分情况时可选择手术治疗^[3]。

（一）PRL瘤药物与手术治疗的优缺点^[4]

表3-1 PRL瘤药物与手术治疗的优缺点

（二）多巴胺受体激动剂治疗PRL瘤的困境

药物治疗经济便捷，在国内患者中接受度较高，但也有其不尽如人意之处，主要包括以下几个方面：

1. 不良反应  溴隐亭最常见的不良反应包括恶心、呕吐、便秘，头痛、头晕、直立性低血压等。卡麦角林不良反应发生率低且轻，但有潜在心脏瓣膜病的风险。另有一个常被忽略的时间累积效应相关的不良反应，即长期应用DA后增加“冲动控制障碍”的风险，比如赌博行为、强迫购物、强迫进食、反复机械动作等。其机制可能与DA部分激活负责情感、行为、成瘾的中脑区D₃受体有关^[5]，内分泌医生多不熟悉该不良反应，易被忽视。目前国内仅有溴隐亭，因此一定程度上，一旦个体对药物不耐受即相当于宣告药物治疗的“无效”。本例患者服药溴隐亭后消化道反应明显，对药物治疗耐受性和依从性较差。

2. 治疗时间  目前对于多巴胺激动剂的治疗时间，一般推荐PRL水平维持正常2～3年后逐渐减量至停药，其间监测PRL和影像学变化，如果出现PRL反跳升高或病灶增大，需调整剂量或重新开始服药。总体来说，治疗时间较长，特别是大腺瘤患者，停药后病情反跳常见，部分患者需终身药物治疗。

3. 妊娠安全性  妊娠妇女使用溴隐亭治疗，其怀孕后自发流产、胎儿畸形、胎停等发生率与正常妇女妊娠异常发生率相近。虽然关于卡麦角林对妊娠影响的研究相对较少，但现有研究结果均显示卡麦角林不会增加不良妊娠事件的发生风险。然而对于垂体PRL微腺瘤患者妊娠期是否停药以及何时停药的问题，国内外存在一定的分歧：2011年美国内分泌学会推荐使用DA治疗的微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药；国内2014年专家共识则指出，微腺瘤患者应在孕12周后停药，旨在维持孕早期黄体功能。妊娠期停药除了考虑药物的安全性，还需兼顾生殖功能的维系以及专科医师对疾病的把握度。除去指南推荐的不同，真正临床实践中的执行情况亦有偏差。中东地区及巴西对临床医师的调研中发现^[6,7]，严格按照指南推荐指导PRL微腺瘤患者妊娠后停药的比例分别为64%及70%，可见仍有一部分微腺瘤患者整个妊娠期维持用药。

（三）PRL微腺瘤首选手术还是药物治疗，争议持续

目前国内外对垂体PRL瘤手术治疗的适应证基本达成共识，但基于以上复杂问题的存在，近年来也不断有人提出：PRL微腺瘤患者是否可以首选手术治疗？最近一项10年随访研究^[8]比较了首选药物与首选手术的PRL瘤女性患者的疗效，发现后者的缓解比例高达80%，与前者相近；末次随访时（中位随访时间长达90个月），药物治疗组和手术治疗组需要药物控制PRL的比例分别为64%和32%，即手术治疗者2/3的患者可以较长期缓解而无需药物维持。华山医院神经外科对99例育龄期女性PRL瘤患者回顾性分析发现^[9]，76.5%的微腺瘤患者术后恢复正常月经；17例有生育需求的术前不孕患者中，14例成功怀孕并生育；此外，术后第2天PRL的水平可以准确地反映预后：术后PRL降至正常的患者其月经恢复的比例明显高于PRL>25ng/ml的患者。可见手术治疗可以很好地达成PRL微腺瘤“保留性腺功能、恢复生育功能”的治疗目的。目前经鼻蝶鞍手术已非常成熟，手术的精确性、安全性高，且并发症的发生率逐年下降。最常见的手术并发症包括垂体功能减退、尿崩，一般仅为一过性且其发生率与肿瘤大小呈负相关。PRL微腺瘤术后持续性垂体功能减退相对少见。其他并发症如视神经损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、颅底骨折等并不常见。垂体微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，死亡率＜1%。手术的疗效与术者经验、肿瘤大小、侵袭程度及病程密切相关。在有丰富垂体瘤手术经验的医院中，一般60%～90%的PRL微腺瘤患者可以达到术后的缓解。

本例育龄期女性PRL微腺瘤患者在接受溴隐亭治疗2年后，由于药物不良反应致依从性差，未能达到理想疗效。根据病灶的影像学特点，外科医生对手术全切有一定的把握，故进行了手术治疗，这完全符合目前国内外治疗指南的推荐意见。最终手术治疗达到了治愈的标准——肿瘤全切、PRL正常，并且长期随访显示患者的生育功能得到恢复。

值得思考的是，该患者在诊断初是否可以直接推荐手术治疗？

【专家点评】

对于育龄期的PRL微腺瘤女性患者，用药与手术均是切实有效的治疗手段。前者经济无创、接受度高、安全性高，但疗程长，需要密切关注时间效应引起的不良反应；后者作为一种有创治疗手段，一般仅做二线推荐，但随着技术的革新以及术者经验的积累，对有把握手术全切的患者，手术一般可取得较好疗效，某种程度可以达到“一劳永逸”。总之，对于个体的治疗选择，还需综合各方面因素（包括患者的主观意愿）来权衡利弊，使患者得到最佳的医治。

参考文献

【1】中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）. 中华医学杂志, 2014, 94(31): 2406-2411.

【2】Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Endocrine society. diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(2): 273-288.

【3】Smith TR, Hulou MM, Huang KT, et al. Current indications for the surgical treatment of prolactinomas. Journal of Clinical Neuroscience 2015 22 11: 1785-1791.

【4】Oh MC, Kunwar S, Blevins L, et al. Medical versus surgical management of prolactinomas. Neurosurg Clin N Am, 2012, 23(4): 669-678.

【5】Noronha S, Stokes V, Karavitaki N, et al. Treating prolactinomas with dopamine agonists: always worth the gamble? Endocrine, 2016, 51(2): 205-210.

【6】Vilar L, Naves LA, Casulari LA, et al. Management of prolactinomas in Brazil: an electronic survey. Pituitary, 2010, 13(3): 199-206.

【7】Beshyah SA, Sherif IH, Chentli F, et al. Management of prolactinomas: a survey of physicians from the Middle East and North Africa. Pituitary, 2017, 20(2): 231-240.

【8】Andereggen L, Frey J, Andres RH, et al. 10-year follow-up study comparing primary medical vs. surgical therapy in women with prolactinomas. Endocrine, 2017, 55(1): 223-230.

【9】Yan Z, Wang Y, Shou X, et al. Effect of transsphenoidal surgery and standard care on fertility related indicators of patients with prolactinomas during child-bearing period. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(11): 21557-21564.

本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。