【导读】
青年女性，月经不规律半年，孕前检查发现PRL升高，影像学提示垂体微腺瘤，甲氧氯普胺（胃复安）兴奋试验提示不能兴奋,根据病情综合判断，诊断为PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。患者服药后月经规律来潮，PRL控制良好，成功妊娠。妊娠期间是否需要停药？是否需要定期随访PRL水平？是否需要随访MR？
【病例简介】
患者，女，31岁。2014年5月16日于外院行孕前检查发现PRL升高达2122.4mIU/L（正常参考值108.78～557.43mIU/L）；2014年5月20日复查PRL 93.67ng/ml，来门诊就诊。追问病史，近半年多有月经紊乱，表现为周期延长，最长周期3个月，无泌乳、头痛、恶心、怕冷、乏力、多尿等表现。曾有服用中药史，外院查TSH正常。2014年6月29日行垂体增强MR（图1）示：冠状位T1WI平扫示垂体高度约为6.4mm，垂体两侧近海绵窦旁信号欠均匀，可见略低信号灶，与正常垂体分界欠清，增强后呈低强化；垂体柄轻度左偏，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态、信号均未见明显异常。放射诊断：垂体微腺瘤可能，请结合内分泌检查随访。为进一步明确诊断，于2014年7月3日收入内分泌科病房。
月经史：初潮14岁，6～7天/30天，末次月经时间为2014年6月28日。
体格检查：体温36.7℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压120/72mmHg，身高168cm，体重64kg，BMI 22.68kg/m2。神清，精神可，粗测视野正常,全身浅表淋巴结未及。甲状腺未及肿大,心肺无殊，腹软，无压痛、反跳痛；肝脾肋下未及，肝肾叩击痛阴性，肠鸣音存在，双下肢无水肿。无触发溢乳。
图1. 垂体平扫及增强MR
【诊治经过】
2014年7月3日入院行胃复安兴奋试验：基础PRL值99.56ng/ml，胃复安兴奋后PRL峰值135ng/ml。综合影像学结果，诊断PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d。
门诊随访，PRL逐渐下降，溴隐亭治疗2个月后PRL 17.8ng/ml，自觉月经较前规律，周期维持在28～30天。
2014年10月9日第一次怀孕，门诊继续予溴隐亭2.5mg。孕49天自然流产，予清宫，行绒毛染色体检查示：染色体核型47，XX，+22。其间未停用溴隐亭，继续2.5mg/d。流产后月经规律来潮，后定期随访PRL（图2）。
2016年2月第二次怀孕，2016年5月26日查PRL 28.2ng/ml。2016年6月15日孕12周时停药。孕期未再复查PRL及影像学。
图2 血泌乳素水平
【临床决策】
本病例为年轻女性，孕前检查发现PRL升高，伴有月经紊乱症状，影像学提示垂体微腺瘤表现。明确PRL瘤诊断后，首选溴隐亭治疗。有效地控制PRL水平后成功怀孕。对妊娠期PRL瘤女性患者的临床决策，涉及停药、药物安全性以及妊娠期监测三方面。
【随访与转归】
2016年12月顺产一子，母乳喂养，产后5个月余因反复发作乳腺炎断奶，重新开始服溴隐亭。
【经验与体会】
（一）PRL瘤患者妊娠早期是否需要治疗？
对于妊娠期PRL瘤患者是否需要用药维持，国内外观点存在分歧。《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》[1]中推荐：妊娠前有微腺瘤的患者，PRL降至正常且恢复规律月经后可妊娠；由于维持黄体功能的需要，孕12周后停药。然而2011年美国内分泌学会高PRL血症临床指南[2]中推荐：接受多巴胺激动剂治疗的PRL微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药。本例患者依从了国内的共识在孕12周后停药，主要考虑到黄体功能的维持。
妊娠早期，随着雌激素升高，PRL水平在健康女性中也会升高；整个妊娠期间，PRL可升高达10倍，垂体也可增大2倍。PRL瘤的患者其PRL水平在孕早期会迅速上升，一部分患者易合并妊娠黄体功能不全，如果和妇产科配合得当，有效纠正黄体功能不全，可以有效避免因黄体功能不全而增加的流产发生。曾有国内学者研究[3]发现，高PRL血症患者发现妊娠后立即停用溴隐亭，流产率可高达23.5%，当然缺乏有力的对照导致该数据的可信度下降。一般认为胎盘建立替代妊娠黄体约12周，考虑到溴隐亭目前在PRL瘤患者孕期使用的证据，并且考虑到国内的医疗形势，对于无法得到有效的妇产科支持时，建议PRL瘤患者在此期间小剂量溴隐亭维持，以减少流产的发生。
（二）PRL瘤孕期药物选择
孕期用药首选溴隐亭，不耐受者可考虑卡麦角林。溴隐亭属于麦角生物碱，为选择性激动多巴胺受体，能有效抑制PRL的合成及分泌，在1985年就被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗垂体PRL瘤，其安全性及有效性已得到广泛的证实。虽然溴隐亭可以通过胎盘，但对胎儿的安全性较高，PRL瘤患者应用溴隐亭治疗，怀孕后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形的发生风险与健康人群相仿。国外的临床资料显示[4]，6239例孕期使用溴隐亭者，妊娠相关不良事件包括流产、异位妊娠、胎停等发生率与普通人群相比没有增加。对出生胎儿进行了9年的长期随访未见不良反应，生长发育等各项指标均与其他儿童相仿。
对于溴隐亭不耐受的患者，可改用卡麦角林。卡麦角林亦属于麦角衍生物。与多巴胺D2受体有高度亲和力，是长效的多巴胺受体激动剂。在我国大陆尚未上市，但在国外的应用过程中证实，卡麦角林不增加流产、胎停等不良事件及胎儿畸形的发生率。国外研究[5]随访968例孕期使用卡麦角林的PRL瘤患者中，妊娠不良事件及胎儿畸形的发生率与普通人群相仿。
当然，溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，如果需要孕期使用，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。
（三）监测及注意事项
妊娠期不建议监测PRL水平。健康女性妊娠后PRL可升高达10倍，因此妊娠期PRL升高不能反映垂体瘤的生长或活动；定期监测PRL水平对疾病的诊治并无指导意义，相反可能增加不必要的心理负担。所以，不推荐PRL瘤患者在妊娠期监测PRL水平。
影像学检查，如垂体MRI也不推荐在孕期随访。健康女性妊娠后，垂体可增大2倍，生产后逐渐缩小。妊娠期PRL瘤患者随访MRI检查对疾病的诊治指导价值较小。只有当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，应警惕PRL瘤增长，需进行视野及MRI检查。一般来说，妊娠期垂体瘤的增长与肿瘤本身的大小有关，微腺瘤增长的风险较低。Molitch[6]总结了近年的文献报道，发现妊娠后症状性肿瘤增大的风险在微腺瘤患者中为2.4%（18/764）；在接受过手术/放射治疗的大腺瘤中为4.7%（7/148）；未接受手术/放射治疗的大腺瘤患者为21.0%（50/238）。单中心研究[7]发现，91例妊娠期停用卡麦角林的患者在孕期均未观察到肿瘤的增长。一般而言，发现症状性肿瘤增大后，重新接受溴隐亭或卡麦角林治疗可以很好地控制肿瘤生长。
【专家点评】
对PRL微腺瘤治疗后妊娠的患者，应积极和妇产科医生有效沟通，患者无法得到妇产科及时有效医疗支持时，可考虑在孕早期继续使用多巴胺激动剂。目前证据提示多巴胺激动剂在妊娠期的安全性较高，鉴于溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。孕12周后可考虑停药，整个妊娠期间不建议监测PRL水平及影像学检查，但是当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，需警惕PRL瘤增长。
参考文献
[1] 中国垂体腺瘤协作组. 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）中华医学杂志, 2014, 94(31): 2406-2411.
[2] Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(2): 273-288.
[3] 康世眉, 陆杉, 刘路, 等. 高泌乳素血症与不孕症关系的探讨. 广西医科大学学报, 2002, 19(1): 49-51.
[4] Colao A, Abs R, Bárcena DG, et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clin Endocrinol, 2008, 68(1): 66-71.
[5] Stalldecker G, Mallea-Gil MS, Guitelman M, et al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature. Pituitary, 2010, 13(4): 345-350.
[6] Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol, 2015, 172(5): R205-R213.
[7] Auriemma RS, Perone Y, Di Sarno A, et al. Results of a single-center observational 10-year survey study on recurrence of hyperprolactinemia after pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(1): 372-379.
本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。