《Neurosurgery》杂志 2024年11月7日在线发表美国、法国、土耳其、埃及、捷克、多米尼加共和国、加拿大、印度的Dayton Grogan , Chloe Dumot , Georgios Mantziaris ,等撰写的《无功能垂体大腺瘤多次切除术后立体定向放射外科治疗的相关结果：一项国际、多中心病例系列研究。Outcomes Associated With Stereotactic Radiosurgery After Multiple Resections of Nonfunctioning Pituitary Macroadenomas: An International, Multicenter Case Series》（doi: 10.1227/neu.0000000000003262.）。
评论
垂体神经内分泌肿瘤（pitNET，又名垂体腺瘤）已经用手术和放疗治疗了一个多世纪。这项多中心、多国的回顾性研究调查了两次或两次以上手术后接受伽玛刀放射外科治疗的无功能性pitNET肿瘤患者的结果。在1992年至2022年期间接受治疗的311名患者接受了中位边缘剂量为14 Gy的治疗。研究确定，剂量>14Ggy与肿瘤进展风险显著降低相关，在3年、5年和10年分别有6.1%、10.3%和18.9%的患者出现新的激素缺乏，垂体柄受照点剂量> 10Gy与发生新的激素缺乏的风险有统计学相关性。9.3%的患者尽管接受了放射外科治疗，肿瘤仍继续生长。1%的患者因视路受压（ compressive ophthalmopathy）需要补救性手术，另外1%的患者在放射外科治疗后出现新的视野缺损。本回顾性分析的结果有力地支持了放射治疗在第二次手术后未完全切除的pitNET的应用，并且可以合理地扩展到初次手术后肿瘤残留或复发的患者。仔细注意计划将减少医源性发病率和最大限度地控制肿瘤。
背景和目的：
立体定向放射外科（SRS）是治疗无功能垂体腺瘤（NFPA）的有效方法。然而，目前还没有关于在多次切除术后SRS治疗NFPA的结果的数据发表。
切除术是无功能垂体腺瘤（NFPA）的主要治疗方法，因为它提供了减压和组织学诊断。切除NFPA是可以治愈的。切除的完全性受垂体肿瘤的位置、腺瘤的体积和显微镜下对周围结构的侵袭程度的限制。先前发表的研究报道了垂体腺瘤在大体全切除（GTR）后复发率在6%至21%之间，在次全切除术后复发率在40%至70%之间。在多次尝试切除术后残留或复发的NFPA患者可能是更具挑战性的人群，可能具有更强的进袭性肿瘤亚型。
立体定向放射外科（SRS）用于治疗残留或复发的NFPA。尽管存在治疗后内分泌病变和垂体功能减退等风险，但SRS还具有减少放射副反应的好处，包括脑血管事故、神经认知缺陷和辐射诱导肿瘤。在文献中没有专门研究过2次或更多次切除术后的SRS治疗结果。这类肿瘤可能对伽玛刀放射外科（GKRS）表现出不同的反应。因此，本研究的目的是报告GKRS对既往多次手术切除的NFPA患者的有效性和并发症特征。
方法：
回顾性分析诊断为NFPA且在SRS治疗前接受过多次手术（≥2次）的患者的多中心资料。治疗间隔为1992年至2022年。采用Cox回归和Kaplan-Meier曲线评估预测因素及肿瘤控制和垂体功能减退的概率。
患者数据和感兴趣的变量
我们纳入了经组织学证实的NFPA患者在多次切除术（2次或以上）后接受SRS治疗的回顾性数据。通过国际放射外科研究基金会参与的12个中心的机构伦理审查委员会批准的放射外科数据库被纳入。考虑到缺乏识别信息和回顾性研究，本研究不需要患者同意。《流行病学标准中加强观察性研究报告》纳入了1992年至2022年接受单次SRS治疗的18岁或以上患者。排除既往放射治疗或缺乏神经影像学随访的患者。收集的数据包括人口统计学、NFPA细节（肿瘤扩展、颅神经缺损、激素缺乏和组织学）和SRS治疗参数（最大剂量、边缘剂量、等剂量线、治疗体积和等中心点）。所有研究的患者都使用Leksell伽玛刀（Elekta AB）进行了单次SRS。具体的伽玛刀机型因治疗部位和治疗时间而异。放射外科技术以前已作过介绍使用立体定向脑MRI（伴和不伴对比增强）进行剂量计划。
SRS治疗前特点
311例患者中位年龄为50.2岁，男性占56.3%（表1）。大多数患者（72.7%）接受了2次肿瘤切除术，21.2%的患者接受了3次手术，4.8%的患者接受了4%手术，1%的患者接受了5次手术。1例患者在SRS治疗前接受了8次手术切除。手术包括297例经蝶窦切除术和99例开颅手术，其中1例为囊性肿瘤成分的立体定向穿刺。选择SRS治疗的原因包括肿瘤残留生长占43%，早期抢救治疗占41.1%，完全切除术后复发占13.6%，个人偏好占2.3%。2例患者原因不明。大多数患者累及海绵窦（70.7%,220/311）（表2）。在SRS治疗之前，视野缺损是最常见的颅神经障碍（49.8%的病例[155/ 311]），只有少数患者出现颅神经III、IV、VI（12例[3.9%]）或V（3例[1.0%]）的其他障碍。SRS治疗前无激素缺乏的患者占46.1%（143/311）。在出现激素缺乏症的患者中，大多数出现1项缺乏症（38.7%[65/168]）。促甲状腺激素缺乏症是SRS治疗前最常见的缺乏症（72.0%,121/168）。
SRS治疗参数
关于SRS治疗参数，肿瘤的中位边缘剂量为14 Gy (IQR: 4)，中位等剂量线为50% （IQR: 0）和12 个（IQR: 8）等中心。治疗的中位容积为3.6 cm3 （IQR: 4.8）。视觉器官受照的最大中位剂量为7.6 Gy (IQR: 2.1)，垂体柄受照的最大中位剂量为8.7 Gy （IQR: 6.7）。
临床和放射影像学随访
患者通常在SRS治疗后的前两年每隔6个月进行一次临床和影像学随访，之后每年一次。使用脑磁共振成像来随访每个参与中心的体积演变。进展被定义为体积比基线增加≥20%，退缩被定义为体积减少≥20%。其他病变均稳定。临床随访包括内分泌和神经眼科评估。常规内分泌检查与影像学和临床评估一致。每个中心都进行了彻底的内分泌和临床评估，以确认肿瘤的非分泌性并评估垂体功能。
新发垂体缺乏症定义为至少1项先前未受影响的激素功能障碍，以激素水平低于实验室推荐值或需要替代治疗为标志。通过常规神经学检查发现视觉和其他颅神经障碍。
统计分析
采用R语言（R Foundation of Statistical Computing）进行统计分析连续变量以中位数（IQR）表示，并通过图形和Shapiro-Wilk检验评估正态性。差异有统计学意义，P < 0.05。Kaplan-Meier曲线用于肿瘤控制和新发垂体缺陷概率。预测因子采用Cox比例风险回归确定，连续变量采用约登指数二分类。多变量模型包括单因素分析或临床相关性P < 0.20的变量。使用Schoenfeld（比例风险）和Martingale（线性）残差验证Cox模型假设。
结果：
311例患者（中位年龄：50.2 [IQR: 18.0]岁）中，226例（72.7%）既往手术≥2次。中位边缘剂量14 Gy (IQR: 4.0 Gy)，中位肿瘤体积3.6 cm3 （IQR: 4.8）。总体而言，SRS治疗后5年和10年肿瘤控制的概率分别为93.3% （CI 95%: 89.9-96.9）和86.7% （CI 95%: 81.1-92.6）。边缘剂量>14 Gy与肿瘤进展风险降低相关（风险比= 0.33,CI 95% = 0.15-0.75, P = 0.008）。在4.1 （IQR 6.1）年的最后一次临床随访中，10.1%（30/296）的患者在SRS治疗后出现了至少一项新的激素缺乏。SRS治疗后3年、5年和10年，新激素缺乏的累积概率分别为6.1% （95% CI: 3.0-9.1）、10.3% （95% CI: 5.8-14.6）和18.9% （95% CI: 11.5-25.8）。SRS治疗与发生新激素缺乏之间的平均潜伏期为3.3年（IQR为4.1年）。垂体柄最大点剂量<10Gy与新的缺乏相关（风险比= 4.06,CI 95% = 1.57-10.5， p值= 0.004）。
SRS治疗后肿瘤控制
SRS治疗后的中位影像随访时间为4.2年（IQR 5.6年）。末次随访46.6%肿瘤退缩（145/311），9.3%肿瘤增大（29/311），44.1%肿瘤保持稳定（137/311）。总体而言，SRS治疗后5年和10年肿瘤控制（稳定或回归）的概率分别为93.3% （CI 95%: 899 -96.9）和86.7% (CI 95%: 81.1-92.6)（图1A）。多因素Cox分析显示，边缘剂量>14 Gy与肿瘤进展风险降低相关（风险比[HR] = 0.33, 95% CI = 0.15-0.75, P = 0.008）（表3）。边缘剂量>14 Gy治疗的患者总体肿瘤控制概率较高（log-rank <0.001）（图1B）。在多变量Cox分析中，经肿瘤体积和海绵窦侵袭调整后，接受边缘剂量>14 Gy治疗的患者肿瘤进展风险较低（HR = 0.33, 95% CI = 0.15- 0.75, P = 0.008）（表3和图1C）。
内分泌的结果
SRS治疗后的中位临床随访时间为4.1年（IQR为6.1年）。在SRS治疗前有新发垂体功能障碍风险的患者（296例）中，10.1%（30例）在最后随访时出现新的激素缺乏（表4）。SRS治疗后3年、5年和10年，新发垂体功能障碍的累积概率分别为6.1% （95% CI = 3.0-9.1）、10.3% （95% CI = 5.8-14.6）和18.9% (95% CI = 11.5-25.8)（图2A）。SRS和新激素缺乏症之间的平均时间延迟为3.3年（IQR为4.1年）。9例（3.0%）患者出现新的促性腺激素缺乏，中位延迟时间为1.9年（IQR为5.1年）。6例（2.0%）患者出现新的促肾上腺皮质激素缺乏和促甲状腺激素缺乏症，中位延迟分别为3.0 （IQR 3.4）年和4.5 （IQR 3.9）年。11例（3.7%）患者出现新的胰岛素生长因子1缺乏，中位延迟为4.5 （IQR 2.7）年。1例（0.3%）新发尿崩症，延迟2.8年。多变量Cox分析显示，垂体柄受照最大点剂量超过10 Gy与新的垂体缺乏症相关（HR = 4.06, 95% CI = 1.57-10.5， p值= 0.004）（表5）。Kaplan-Meier曲线进一步表明，垂体柄受照最大点剂量>10 Gy的患者SRS治疗后垂体缺乏症的发生率存在显著差异（图2B）。
颅神经功能障碍
311例患者中，9.3%（29例）出现肿瘤增大，仅7例（2.3%）出现新的视野缺损。3例因肿瘤进展压迫视器官而需要重复手术，4例有与生长无关的缺陷。视觉器官的中位剂量为5.5 Gy （IQR: 2.8）。1例患者（0.3%）有新的第v神经障碍，没有其他颅神经功能障碍的报道。
进展患者的管理
SRS治疗后肿瘤进展的25例患者（8.0%）需要进一步治疗。具体来说，15例（4.8%）接受再次SRS， 5例（1.6%）进行了额外的切除，2例（0.6%）在切除后接受了早期补救性GKRS。2例（0.6%）患者接受分割放疗，1例（0.3%）患者接受内科、外科和放射治疗的结合。在进展性疾病患者中使用GKRS适应证的比例方面，11例（39.3%）为早期补救性SRS， 10例（35.7%）为残留生长，7例（25.0%）为肿瘤复发，2例原因不明。在我们的队列中，有5例患者（1.6%）死亡：4例患者与其腺瘤治疗无关，1例患者仍然未知。
讨论：
这项对311例患者的研究特别关注了多次尝试切除后使用GKRS治疗的残留或复发NFPA患者。在这一系列的最后随访中，90.7%的患者肿瘤得到控制，中位边缘剂量为14 Gy，中位治疗体积为3.6 cm3。
虽然切除术仍然是NFPA最常用的初始选择，但10%至50%的患者需要对复发肿瘤进行额外的治疗。传统上，切除后的肿瘤控制率取决于肿瘤类型、大小、位置、是否存在鞍上或海绵窦浸润以及随访时间等特征。这些因素与切除术后存在残留肿瘤有关，这仍然是与无进展生存相关的主要影响因素。有理由认为，即使在多次尝试切除术后，相似的特征也会导致复发。然而，考虑到小样本量的固有局限性以及腺瘤生物学和手术入路的差异，试图完全分离与多次切除术后肿瘤复发相关的变量是很困难的。然而，比较无功能腺瘤的初始手术和单一再次手术的数据有助于了解这些残留肿瘤类型的治疗效果。
Przybylowski等的一项研究比较了初始性与单次经蝶窦切除术的结果，发现初始性组GTR发生率交高（63%对28%）。然而，2年和5年的放射影像学无进展生存率没有显著差异（分别为98%对96%和87%对80%）。在新发神经功能障碍、血管损伤、术后脑脊液漏、一过性尿崩症、慢性尿崩症、脑膜炎（2% vs 2%）或鞍上血肿形成（0 vs 2%）方面，初始组和再次组之间也没有显著差异。虽然一般缺乏关于无功能腺瘤>2次切除术的严格数据，但在Prizybylowski等人的研究中，这类患者的总切除体积预计与单次再次切除队列相当或更低。尽管需要>2次切除术的腺瘤可能表现出更具进袭性的肿瘤行为，但目前的研究表明，这类患者在切除后的反复复发似乎并不会对SRS治疗产生耐药性。
一部分需要多次切除的患者需要早期补救性GKRS治疗，尽管有许多尝试通过手术实现肿瘤控制。需要进行多次切除术可能预示着肿瘤的侵袭性发展，这可能对SRS治疗的时机、计划和结果有影响。在该系列中，5年和10年肿瘤控制的概率分别为93.3% （CI 95%: 89.9- 96.9）和86.7% （CI 95%: 81.1-92.6）。最近发表的研究结果表明，接受SRS治疗的复发性垂体肿瘤的长期控制率相似。Kotecha等最近的一项荟萃分析显示，在SRS治疗NFPA后的5年随机效应局部控制率估计为94%。10年后，SRS治疗后的局部控制随机效应估计值为83%。
在目前的研究中，发生SRS的主要原因是既往切除术后残留生长（43%），早期补救性GKRS治疗（41.1%），既往GTR后肿瘤复发（13.6%）。由于该研究的治疗时间范围较长，组织学参数不能用于确定可能与更具侵袭性病程相关的特定无功能腺瘤亚型，如静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。然而，管理先前被切除的NFPAs的协议的差异可能因机构而异。
在我们的研究中，单次治疗的边缘剂量>14 Gy与肿瘤控制相关(HR = 0.33, 95% CI = 0.15-0.75，P =0 .008)。Li等在369例患者中发现，鞍旁侵袭肿瘤边缘剂量<12 Gy与复发有关。然而，与Li等人的研究相反，我们的研究表明，对于那些表现出鞍旁浸润的患者，肿瘤控制没有改变。
如Sheehan等所述，无功能垂体肿瘤的最低有效剂量仍未完全阐明。此外，剂量的选择取决于多个变量，包括视觉器官的距离和肿瘤的特定特征（包括类型、大小和侵袭程度）。发现肿瘤侵袭与GKRS后复发有统计学意义关联的作者可能是看到了由于肿瘤特征而改变治疗剂量的影响。在这一领域仍有必要进行研究，以明确确定在先前多次切除术失败的NFAs中实现控制所需的最有效边缘剂量。尽管我们的研究取得了>14 Gy的显著结果，但其他作者报告了12-16 Gy的有效控制。对于一些需要接受1次以上切除的NFPA，尚不清楚 <14 Gy的剂量是否足够。
SRS治疗后垂体功能减退
GKRS治疗后，10.1%的患者出现新发激素缺乏，SRS治疗后3年、5年和10年的累积概率分别为6.1% （95% CI = 3.0- 9.1）、10.3% （95% CI = 5.8-14.6）和18.9% （95% CI = 11.5- 25.8）。鉴于当前研究显示的长期肿瘤控制率，与进行额外切除术相比，GKRS可能更好地服务于已经进行过2次切除术并有残留腺瘤证据的患者。Cordeiro等对1023例患者（包括410例NFPA）进行了一项多中心研究，报道10年新发垂体缺乏症发生率为31.3%。然而，应该注意的是，功能性腺瘤患者，其较高的剂量经常交付，包括在这个系列。最近的一项荟萃分析涉及27项研究，仅涉及NFPA， SRS治疗后有垂体功能减退的中位治疗剂量为15 Gy，是最常见的与治疗相关毒性，随机效应估计为21% 。同样，最近一项包括869例NFPA患者的多中心研究估计，10年的概率为15.3%。
在我们的研究中，垂体柄最大受照点剂量>0 Gy （HR = 4.06, 95% CI = 1.57-10.5， p值= 0.004）表明新发垂体缺陷的风险增加。这些结果与关注NFPA的Pomeraniec等人的研究结果一致。在SRS治疗前接受过多次手术的患者与在SRS治疗前只接受过一次手术的患者相比，SRS治疗后的风险状况似乎没有差异。
残余或复发的NFPA的SRS治疗
在最近的一项多中心研究中，Mantziaris等表明，与残余进展时的SRS治疗相比，术后早期补救性GKRS与相似的肿瘤控制和风险特征相关。然而，他们注意到早期补救性GKRS组在切除术后出现新的垂体功能障碍的中位时间间隔比在进展时治疗的组短。这些结果和我们的研究结果表明，如果进展在体积上是有限的，并且在辐射敏感的关键结构附近的肿瘤生长不引入继发的剂量限制，则等待直到进展并不会降低SRS的疗效。
然而，与SRS相比，在进行主动监测时应考虑患者的期望和随访依从性，特别是在一次以上切除术后残留腺瘤的患者中。目前国际立体定向放射外科学会提出的关于复发性NFPA的建议包括使用放射外科治疗来降低随后肿瘤进展的风险。当没有肿瘤残留或有小的鞍内残留时，可以进行连续的神经影像学检查。此外，建议单次放射外科治疗中位剂量为15 Gy，以更好地控制局部肿瘤。最后，当重复切除的风险很高时，建议放射外科治疗残留/复发的鞍区或鞍旁NFPA。我们的研究证实了SRS治疗后大多数无功能腺瘤患者的低风险和持久的肿瘤控制，即使之前切除过2次或更多次。
局限性
这项回顾性研究有其固有的局限性，但其多中心设计减少了治疗和选择偏差，增强了可推广性。中位随访时间约为4年，这可能低估了垂体腺瘤对治疗的长期反应以及SRS治疗后激素和颅神经问题的发生。尽管如此，我们的中位随访期为4年，比文献中大多数相关研究都要长。由于没有对一次切除后再行SRS治疗和多次切除术的患者进行比较，因此无法确定SRS治疗的优越性。此外，尚不清楚选择多次手术而不是直接转诊到SRS治疗的原因。该队列的30年跨度涉及不同的Leksell伽玛刀机型和成像技术，使其对变异性影响的评估复杂化。MRI质量和脉冲序列的改变也可能影响结果。研究设计不允许直接比较1次和多次切除治疗的患者，也没有文献关注多次切除治疗的患者。然而，肿瘤控制和新激素缺乏率与系列包括单次和多次尝试手术切除相似。由于缺乏常规垂体腺瘤的组织病理学数据，如Ki67和p53，这项大型多机构研究受到限制，限制了基于分子或组织学特征的比较和分层。
结论：
对于先前接受过多次切除术的NFPA患者，SRS治疗提供了有效的局部肿瘤控制和低风险的迟发性垂体功能减退以治疗这些具有挑战性的腺瘤。与考虑第3次切除术的NFPA患者相比，之前进行过2次手术的患者应强烈考虑SRS治疗。
在大多数此前有过多次切除术史的患者中，SRS提供了高的NFPA肿瘤控制率和低的垂体功能减退率。尽管在本系列中NFPA患者在切除术后反复复发，但其疗效和风险似乎与仅在SRS治疗前接受1次切除的患者的系列相当。对于既往切除过2次或以上且有残留腺瘤的患者，GKRS将是一个合适的选择，作为下一步治疗，并可能避免NFPA患者进行额外的切除术。