《MINI-SYMPOSIUM: NEUROPATHOLOGY》杂志2024年11月在线发表英国、意大利、法国的Federico Roncaroli，Carmine Antonio Donofrio，Liam Walker等《垂体神经内分泌肿瘤的分类和诊断方法进展。Update on the classification and diagnostic approach of pituitary neuroendocrine tumours》（10.1016/j.mpdhp.2024.10.001）。
垂体前叶肿瘤约占颅内肿瘤的20%，是整个神经内分泌系统中最常见的肿瘤，在专科垂体中心的诊断工作量中占相当大的比例。WHO第5版《内分泌和神经内分泌肿瘤分类》（ENDO5）对腺垂体细胞肿瘤的分类进行了修改，包括垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的命名法，引入了恶性肿瘤的ICD-O编码，以及“转移性PitNET”一词来取代垂体癌，并进一步强调了谱系限制性转录因子的诊断使用。ENDO5没有提到PitNETs分子谱的任何进展，也没有提到任何鉴定具有进袭潜力的PitNETs的建议。本文旨在评价ENDO5中引入的变化，并为解释PitNETs的分类及其诊断方法提供实用建议。
引言
原发性垂体腺细胞瘤是第二常见的颅内肿瘤，也是成人中最常见的神经内分泌肿瘤，年发病率为3.97.4 / 10万，而其他身体部位的神经内分泌肿瘤（NET）的累积发病率为8.19 / 10万腺垂体肿瘤的分类。
经过多年的发展，从最初基于肿瘤细胞染色的分层到最近基于垂体谱系限制性转录因子（TFs） PIT1 （POU1F1）、TPIT （TBX19）和SF1 （NR5a1）表达的亚型诊断，需要多学科的方法和病理学家和临床医生之间的有效沟通。
来自多学科研究的数据揭示了比预期更广泛和更复杂的PitNETs谱，这表明病理和分子特征的整合对于准确和临床有意义的PitNETs分层是必要的。
在这篇综述中，我们评估了PitNETs分类的演变，并提出了一种诊断这些肿瘤的实用方法。
腺垂体肿瘤命名的争议
从最早的描述开始，腺垂体细胞的原发性肿瘤在临床应用中被定义为“腺瘤”，直到2017年国际垂体病理学俱乐部（IPPC）的成员对此提出质疑，他们评论说，侵袭鞍旁结构与腺瘤的生物学定义相矛盾，腺瘤在所有其他器官中被认为是良性的，非侵袭性的，因此是无害的腺上皮细胞肿瘤IPPC同意将“腺瘤”替换为“垂体神经内分泌肿瘤”（PitNET），以使垂体前叶肿瘤与神经内分泌系统的其他肿瘤一致，并准确反映行为和患者发病率的可变性。选择“肿瘤”而不是“肿瘤”是因为“肿瘤”这个词本身的词源是合理的，它来源于拉丁语“肿瘤”或“膨胀”，并不意味着恶性肿瘤。国际植物保护委员会的提议在支持或强烈反对PitNETs一词的垂体专家之间引发了一场争论。垂体学会组织了两次共识会议，讨论反对新术语，认为腺垂体肿瘤不是神经内分泌，“肿瘤”一词误导患者和临床医生，因为它将PitNET描述为癌症，造成不必要的痛苦。然而，关于腺垂体细胞原发性肿瘤不是起源于神经内分泌的批评是没有根据的，因为垂体前叶的激素分泌细胞与任何其他神经内分泌细胞具有相同的免疫谱，包括神经细胞粘附分子（NCAM/CD56）、神经元特异性烯醇酶、突触素、PGP 9.5、嗜染色质和转录因子胰岛素瘤相关蛋白1 （INSM1）。临床PitNET行为的范围从惰性到明显的进袭性符合NEN/NET分类，它是认识到NET的突变概况和行为是特定于站点的，因此在PitNET和其他NET之间进行任何类比都是不准确的。最后，“肿瘤”意味着恶性肿瘤的反对意见也是不准确的，临床医生可以很容易地解决和减轻患者的担忧。经过多年的讨论，IARC批准将PitNET/腺瘤合并命名为ENDO5。这篇综述的作者认为，在诊断报告中应常规使用组织型前的PitNET/腺瘤，以符合ENDO5。用（/3）代替良性肿瘤的ICD-O（/0）为恶性肿瘤是ENDO5中引入的另一个主要变化。ICD11代码2F9A和XH94U0定义了“内分泌腺和垂体腺瘤的未知行为的肿瘤，NOS”也被2D12所取代。Y定义“其他内分泌腺或相关结构的恶性肿瘤”。不受控制的激素分泌引起的发病率和死亡率增加没有影响编码的变化。目前尚不清楚为什么采用代码/3而不是/1，后者定义了恶性潜能不确定的肿瘤，因此更能反映PitNETs的行为。值得注意的是，ENDO5的印刷版仍然没有，ICD-O代码表在网络版中仍然待定。
垂体肿瘤的多学科治疗方法
PitNETs的诊断需要多学科的方法，最好是在由专家团队管理的卓越中心参加多学科会议（MDM）以及病理学家、内分泌学家、神经放射学家、神经外科医生、放射学家和医学肿瘤学家之间的有效沟通对于这些肿瘤的安全报告至关重要。
病理学家应根据临床病史、肿瘤功能状态和神经影像学特征的知识来进行诊断，并应能够解释必要的临床、生化和影像学数据，将病理特征整合到临床环境中。在这方面，参加MDM具有不容低估的教育价值。
垂体肿瘤患者的临床评价
对所有诊断为垂体肿瘤的患者，不论其临床表现如何，全面的内分泌评估都是必不可少的。这些肿瘤表现出广泛的临床特征，由它们的大小、位置和激素活性决定。虽然有些肿瘤是由于不相关的原因在成像过程中偶然发现的，但其他肿瘤表现出综合征特征，需要紧急进行内分泌评估，以确定激素功能障碍的程度并指导治疗。一些临床表现可能是典型的。肢端肥大症，由于生长激素过多，表现为躯体过度生长，包括面部特征、手和脚增大库欣病由皮质醇超量引起，典型表现为中枢性肥胖、面部过多、近端肌病和代谢紊乱，如高血压和糖尿病。这些症状在病情严重的情况下更为明显，但在病情较轻的情况下可能不明显高泌乳素血症可表现为性腺功能减退和生育能力低下垂体功能减退症，通常由无功能肿瘤引起的肿块占位效应引起，表现为潜伏的症状，如疲劳、体重增加、不耐冷和生殖功能障碍，反映了一个或多个垂体轴的缺陷生化检测是确认诊断和评估激素功能障碍的关键。基线垂体功能测试提供了重要的信息和指导进一步的测试。对于肢端肥大症，血清IGF-1是首选的筛查试验，口服葡萄糖耐量试验证实生长激素分泌过高。对于疑似库欣病，最初的筛查通常包括通宵地塞米松抑制试验、深夜唾液皮质醇或24小时尿液皮质醇采集，并以低剂量地塞米松抑制试验作为确认。认识到诊断缺陷，如泌乳素瘤的钩状效应，是必要的，因为超高的泌乳素水平可以掩盖真正的高催乳素血症。内分泌激素缺乏可通过基线调查或动态功能测试发现，应及时采用激素替代疗法进行治疗。功能性肿瘤的治疗可能包括药物治疗与生长抑素类似物，多巴胺激动剂，或皮质醇合成抑制剂，取决于激素超量。然而，经蝶窦手术仍然是大多数垂体肿瘤的主要治疗方法，特别是那些引起肿块占位效应或激素分泌过多的肿瘤由于尿崩症和肾上腺功能不全等并发症的风险，术后监测至关重要。由于有复发的危险，长期随访至关重要，尤其是库欣病。建议定期进行内分泌评估和成像，以及时发现和管理复发，同时确保对激素缺乏患者进行最佳替代治疗。了解临床表型、生化特征、治疗方式和对治疗的反应与病理特征的解释有关，包括临床静默性或亚临床PitNETs的诊断、治疗相关变化的识别和潜在侵袭性病变的评估。
神经外科医生的观点
在PitNETs的治疗中，神经外科医生关注肿瘤的大小(微腺瘤<10毫米；大腺瘤> 10mm；巨腺瘤> 40mm)，肿瘤扩展，与周围结构的关系，肿瘤一致性，功能状态和临床表现，因为它们与手术结果相关。垂体病变提供了独特的挑战，由于复杂的解剖鞍。根据肿瘤与海绵窦、骨、蝶窦、视神经通路和第三脑室的关系以及病变是否侵袭鞍旁结构或仅仅引起其移位来分类。
准确评估MDMs的这些特征对于确定手术指征、获得治疗效果、内分泌缓解、视交叉减压或诊断活检、预见术中挑战（如神经血管损伤和脑脊液漏）以及预测肿瘤复发风险至关重要。
内窥镜技术的进展，特别是扩展鼻内入路和内窥镜颅底重建提高了手术的成功率，即使在处理大型侵袭性PitNETs时也是如此。现代内镜提供高度放大和全景视图，使术中能够区分“移位”和“侵袭”PitNETs。移位的肿瘤引起解剖结构的压迫或重塑，可通过解剖通道延伸，如海绵窦的内壁（Knosp 's分级I、II和III A级）和鞍膈，并且更有可能被切除（图1）。侵袭性PitNETs显示蝶骨和粘膜浸润（Hardy 's分级3和4积）或海绵窦浸润（Knosp 's分级III B和IV级）。仅适用于次全切除（图2）。术中评估海绵窦扩张与内分泌缓解率相关来自疑似侵袭区域的标本应在单独的、有明确标记的容器中提交病理检查，单独处理，并在报告中描述每个标本，以便与神经影像学和术中特征相关联，并指导辅助治疗的适应症，如放射外科治疗（例如，伽玛刀、Cyber刀）或用于治疗残余肿瘤的适形放疗。
PitNETs的病理分类与诊断
基于垂体激素和TF免疫组化染色的评估仍然是PitNETs病理分类最可靠的方法。虽然它不能完全解决垂体肿瘤的复杂性，但它密切反映了多组学数据。ENDO5本身支持TF、GATA3以及所有垂体激素和细胞角蛋白的中心作用，这表明TF的免疫染色比用于识别垂体激素的免疫染色更具特异性和可重复性。ENDO5还有其他缺点，如过度强调转录因子，有限的分子分析和缺乏侵袭性PitNETs的定义结合TFs和免疫染色检测垂体激素具有更准确地评估类型和亚型谱的优势，并解决了大多数“零细胞”PitNETs。然而，对TF的依赖有其缺陷，并且远不是对PitNET分组和亚组的结论性答案。
图1术前对比后T1加权冠状图像显示一个巨大的临床无功能PitNET，右侧受压（Knosp级II），左侧局灶性累及海绵窦（Knosp级IIIA）。红色虚线突出了海绵窦的正中壁(a)。术后对比后T1加权冠状图像显示肿瘤完全切除(b)。术中内镜视图显示肿瘤切除后海绵窦内侧壁的完整性(c, d；MWCS：内侧壁海绵窦；PG：垂体)。
图2大的无功能PitNET的对比增强后T1加权冠状图像(a)显示右侧海绵窦（Knosp分级IV级）和蝶窦侵袭（Hardy分级3级）。术后对比后T1加权冠状图像(b)显示右侧海绵窦内肿瘤残留（黄线）。术中内镜显示肿瘤通过海绵窦内侧壁缺陷（蓝色虚线）侵入（黄色箭头）（c, d）。
在正常前叶腺体中，TPIT、PIT1和SF1驱动垂体细胞分化的最后阶段，但它们在垂体肿瘤发生中的调控和表达是复杂的，而且在很大程度上是未知的。同样，尚不清楚PitNETs中早期TF如PITX2或与干性相关的TF如SOX2的表达。
所谓的“三阴性”PitNETs缺乏TF的表达，但表达垂体激素和GATA314，这与ENDO5认为TF比垂体激素免疫染色更可靠的观点相矛盾。在具有嗜瘤细胞特征的细胞中，SF1的表达可能很弱甚至不存在，但仍显示FSH和LH b亚单位。对一系列PitNETs中TF RNA和蛋白质的比较发现，促性腺激素细胞瘤和其他组织类型的SF1 RNA水平相似。相当大比例的致密颗粒生长激素细胞瘤共同表达PIT1和SF1。他们的表观遗传学分析表明，他们是一个独特的实体，属于生长激素细胞谱系，而不是多谱系肿瘤（图3）。一小部分PitNETs只表达GATA3。它们被认为是促性腺激素细胞谱系谱的一部分，但没有分子研究确定它们的起源。一小部分促肾上腺皮质激素细胞瘤也有GATA3染色。
在静默性促肾上腺皮质激素细胞PitNETs中，TPIT通常非常弱。它的表达也会受到手术中灌注不足和标本固定延迟的影响。
病理报告还应包括Trouillas及其同事提出的预后分层，并经其他组验证。该方法综合了侵袭的影像学特征（评分为1或2），定量有丝分裂计数>2 1 mm2， Ki-67标记指数（LI）高于3% (a或b)，转移性PitNETs评分为3分。报告为2b的病例有4- 8倍的复发风险，无论其类型和亚型如何。最近的研究表明，Ki-67的临界值为10%，而不是3%，以识别潜在的进袭性PitNETs虽然可靠，但Trouillas的评分有依赖准确的神经影像学评估的局限性，需要神经放射专家的贡献，这可能并不总是可用的。正如ENDO5所建议的，鼓励病理学家定量评估有丝分裂计数和Ki-67 LI，理想情况下借助人工智能辅助软件对整个扫描图像进行评估。
在过去的十年中，病理诊断已经从叙述发展到结构化报告，通常基于数据集，以提高标准化，数据收集和与临床团队的沟通。已经提出了几种PitNETs的诊断格式，其中一些旨在减少污渍的数量，并且在不影响诊断质量的情况下具有成本效益。只要报告是安全的、可复制的和易于理解的，没有哪种格式优于其他格式。
诊断格式应适应临床团队所期望的详细程度、当地财政限制、工作量和对垂体病理学的学术兴趣。简化的数据集更能证实临床和生化特征，而扩展的数据集则是一种更具探索性的、研究驱动的方法，因为它们允许识别激素和TF的罕见组合，有时还能识别可能具有临床相关性的变异。神经病理学家与一个由内分泌专家、神经放射学家和神经外科医生组成的多学科团队紧密结合，并能全面查阅患者记录的理想情况并不总是反映临床现实，特别是对那些接受咨询的人来说。专科垂体病理学家经常复查没有病史或影像学资料的活检。在这些情况下，使用全组垂体激素和TF可确保涵盖所有诊断选项。
欧洲垂体病理小组提出的5层标准化格式代表了垂体肿瘤综合临床病理评估的一个例子。它的表现在一项名为PitEASY.20的多机构调查中得到了验证调查证明，诊断算法和免疫染色的多步骤方法允许一般组织病理学家或经验较少的神经病理学家安全，可重复的报告。
分子谱分析的影响
垂体病理学领域远远落后于神经肿瘤学的整合分子分析诊断提供。绝大多数PitNETs的特点是突变负担低，染色体不平衡和高甲基化然而，基于高通量多组学方法的研究揭示了PitNETs意想不到的复杂性，这表明基于转录组学和表观遗传谱数据的进一步分层将更好地反映其谱。
不到5%的PitNETs发生在遗传综合征或新生种系突变患者中。这些病例的描述超出了本综述的范围，但是，关于该主题的几个全面综述是可用的。
专门用于垂体肿瘤的下一代测序基因面板尚未可用。在其他肿瘤类型中经常发生突变的基因可以被要求作为癌症特异性面板的一部分。在英国，成人和儿童的PitNETs可以提交全基因组测序作为标准护理。测试目录、患者信息传单、申请表和同意文件可供咨询，并可从每个基因组提供者的网站下载。
在最近的综述中强调了散发性和综合征性PitNETs的常规遗传筛查。可以预见，常规检测将很快进入临床实践，特别是引入了快速测序技术，如牛津纳米孔。
使用全基因组DNA甲基化阵列的表观遗传谱分析大大有助于更准确地诊断脑肿瘤，尽管该测试尚未被临床应用验证。在垂体病理学中，甲基化阵列可以解决具有挑战性的病例，如伴有局灶性、弱或缺乏TF和/或垂体激素的PitNETs（图4），并提供染色体拷贝数变异的信息。值得注意的是，与免疫染色相比，表观遗传谱没有证实的预后或预测价值，而且成本和周转时间更高。甲基化阵列、NGS、FISH和RNA融合分析在福尔马林固定和石蜡包埋组织中进行了优化。然而，鉴于基因组检测的潜在发展，来自PitNETs的组织应在可行的情况下以新鲜、快速冷冻的方式提交，并保存在诊断生物库中。成像和临床注释应按照垂体学会最近提出的垂体肿瘤卓越中心定义标准的建议提供。报告垂体肿瘤的病理学家应参与高通量技术的实施，并监督快速冷冻标本的收集，以确保保存和处理对DNA和RNA提取（癌症数据集和组织路径方式）进行优化(rcpath.org))。
虽然它们的临床相关性尚未得到充分验证，无法进入临床实践，但GNAS、SF3B1和USP8的突变值得讨论，因为它们与常见的临床表型和病理特征相关。
大约40%的散发性生长缺陷PitNETs在白种人中携带鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α刺激（GNAS）基因的激活突变。研究表明，与GNAS野生型肿瘤患者相比，致密颗粒生长激素细胞瘤中GNAS突变丰富，与发病年龄较大，肿瘤大小较小，GH或IGF1水平较低，生长较慢，对药物治疗（包括生长抑素类似物）的反应较好有关，同时与正常腺体相比，保持典型的转录组谱和DNA低甲基化，以及低水平的染色体失衡GNAS基因复合体受基因组印记的影响，基因组印迹被定义为一种表观遗传机制，其中来自父母双方的遗传等位基因相互冲突，导致一个等位基因被另一个等位基因抑制，GNAS变异体通常会抑制母系等位基因。GNAS变异体是导致cAMP信号通路持续下游刺激的功能突变丧失。这导致GHRH受体的组成性激活，生长激素合成和分泌失调，以及细胞增殖。
SF3B1基因的反复错义体细胞变异（c.1874G > A, p. R625H）。最近在一定比例的泌乳素细胞PitNETs中被发现，从最初研究中的20%到多中心队列中的6%不等与SF3B1野生型肿瘤相比，SF3B1突变与肿瘤大、发病时泌乳素水平高、复发风险增加、肿瘤相关死亡率高、增殖活性高相关。在同一残基中还发现了另一个错义变体值得注意的是，转移性泌乳素瘤富含SF3B1 p. R625H。该突变导致雌激素相关受体γ mRNA的异常剪接，进而导致与PIT1基因的更强相互作用，从而导致泌乳素的过量分泌。
在促肾上腺皮质激素细胞瘤中已经发现了几种基因的突变潜在的具有临床意义的分子分层依赖于编码泛素羧基末端水解酶8 （USP8）和48 （USP48）基因的突变；分别定位在染色体15q21.2和1p36.12上。这些蛋白属于去泛素酶家族，通过阻止蛋白酶体或溶酶体降解来调节蛋白质周转。USP8基因（外显子14的718e720密码子）的体细胞变异发生在21e62%的功能性糖皮质瘤中，是库欣病最常见的遗传原因。USP8还间接调节细胞膜和内体上表皮生长因子受体（EGFR）的去泛素化。USP8有利于EGFR再循环，EGFR本身是细胞增殖、POMC表达和ACTH分泌的调节剂。最初的研究表明，携带USP8变异的糖皮质瘤比野生型小，更常见于女性和年轻人，几乎总是具有临床功能，而不是静默性，尿皮质醇高，地塞米松抑制较好，ACTH血浆水平较低，在Crooke细胞肿瘤中较少发现，与Nelson综合征无关。USP8变异也与SST5高表达相关。USP48是促肾上腺皮质激素细胞瘤发生的调节因子，并与其底物GLI1一起形成SHH通路的一部分。USP48变异体导致GLI1的增加和NFkB拮抗剂功能的抑制，导致POMC转录增加。考虑到研究的肿瘤数量较少，USP48变异似乎与野生型肿瘤的小病变相关，并且据报道显示更频繁的海绵窦侵袭。在普通人群中，在4-23%的USP8野生型促肾上腺皮质激素细胞PitNETs中发现了USP48热点变异。
TRIM65突变支持一种诊断上具有挑战性的促肾上腺皮质激素细胞瘤亚型，其表现为极低至缺失ACTH和弱TPIT。
进袭性PitNETs的诊断具有挑战性
具进袭性行为的PitNETs，属治疗难治性，大多数会播散，非常罕见，约占手术病例的20%。它们通常表现为激素活跃的、大的、侵袭性的肿瘤，很少表现为常规的、有治疗反应性的病变。促肾上腺皮质激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤是最常见的类型，其次是临床无功能肿瘤的大杂烩（a mixed bag of c），其中静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤和PIT1谱系肿瘤是最常见的。
病理学家经常面临诊断困境，既要识别潜在的进袭性PitNETs，又要向临床团队提供预后和预测适应证，以指导进一步的干预。虽然显微镜下的特征可以提高复发的高风险的怀疑，不存在强有力的进袭性PitNET病理标准。在其他肿瘤类型中通常提示恶性肿瘤的特征，如严重的细胞异型性、有丝分裂活性或高Ki-67 LI，本身不足以诊断进袭性PitNET。肿瘤表现出严重的核异型性和有丝分裂活性的不太常见，而会表现为压迫和移位的惰性病变，却不侵袭鞍旁结构，术后保持稳定（图5）。相反，其他PitNETs表现为较大的破坏性病变，导致严重的致病率，但表现有惰性的光学显微镜特征（图6）。
欧洲内分泌学会（ESE）指南将进袭性PitNETs定义为较大的，进袭性生长迅速，或治疗后仍有与临床相关生长。需要综合临床、神经影像学和病理特征来定义。具有预后或预测潜力的分子标志物如TP53、ATRX和SF3B1未被纳入，尚未进入诊断实践。一个新版本的建议正在进行中，它可能会引入分子分层。ESE是第一个尝试对进袭性PitNETs进行全面定义的，但是这种方法有局限性，例如对快速增长的评估。病变的生长轨迹通常很难评估，因为有症状病变的患者在手术前不太可能进行连续扫描。缺乏治疗反应，猜测是随访阻止了在发病时适用ESE定义（A lack of treatment response assumes a follow-up preventing the ESE definition from being applicable at onset.）。
ENDO5没有包括任何基于侵袭性、增殖活性和分子谱的预后分层，并将肿瘤组织型和亚型作为唯一可靠的预后指标。未成熟的Pit1谱系、Crooke细胞和零细胞“静默性”的促肾上腺皮质细胞瘤被认为本质上比其他类型的肿瘤更具侵袭性，而不考虑其扩展、有丝分裂计数和Ki-67 LI。然而，组织型的预后价值尚未得到证实。
病理学家不应在诊断报告中包括“进袭性”或“恶性”肿瘤，也不应仅根据显微镜特征建议治疗。这样的陈述会误导临床医生，导致患者过度治疗。然而，关于病理特征如何解释和整合到患者医疗的评论应该补充诊断。由于激素分泌不受控制而引起发病的PitNETs和由于广泛侵袭鞍旁结构而引起发病的肿瘤之间有必要加以区分。直观地说，侵袭性和功能性病变是最具挑战性的治疗，因为它们不能通过手术完全切除或充分暴露在辐射野中。“治疗难治性”或“治疗耐药性”这两个术语具有明显的临床意义，因为它们指的是对放射或药物治疗无反应的PitNETs，这种行为无法通过评估微观特征来预测。
ENDO5用术语“转移性PitNET”代替了“垂体癌”，因为没有组织学特征表明PitNETs有转移潜力。据估计，大约0.13-0.4%的PitNET患者发生颅脑-脊柱轴内外转移性扩散。从发病到发现转移的平均时间为59年，但也可能在最初诊断后几十年发生全身转移可以出现在身体的任何部位，骨、淋巴结、肝和肺是最常见的受累部位。由于转移性播散可在诊断多年后发生，一般组织病理学家在报告垂体肿瘤时应注意转移性PitNET的可能性。脑脊液细胞学检查可用于检查脑脊液播散。基因组检测有助于识别潜在的侵袭性肿瘤。ATRX、TP53和BRAFV600E评估均应纳入促肾上腺皮质激素细胞PitNETs的诊断ATRX突变可以通过免疫组化预测，而TP53和BRAFV600E推荐测序。在USP8野生型糖皮质瘤中发现了TP53基因的突变。并非所有的TP53变异都会导致蛋白的核过表达，因此使用免疫组织化学作为突变的替代标记可能会产生误导（图7）。BRAFV600E突变在非常罕见的USP8野生型促肾上腺皮质激素细胞中被描述。BRAFV600E的免疫染色可以在只有少量组织可用的情况下使用，但病理学家应注意可能的假阳性结果。检测SF3B1突变可用于识别一组更具进袭性的泌乳素细胞肿瘤。TP53也很少出现在泌乳素细胞肿瘤中。CDKN2A/ 2B、PTEN、KRAS、HRAS和Rb的致病变异也可以观察到。在一些进袭性PitNETs中发现TERT启动子甲基化而不是突变，Lynch综合征患者可发展为进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤。
此外，最近的一项研究发现，染色体失衡、进袭性和治疗抵抗与杂合子缺失之间存在相关性，杂合子缺失在促肾上腺皮质激素细胞PitNETs中更为常见。
结论
随着TF的引入和多组学研究的大量数据，我们对PitNETs的范围和复杂性的理解正在发生变化，这提高了我们将这些肿瘤分层为具有临床意义的组的能力。
与来自其他器官的NEN/NET相似的证据应该鼓励垂体学界就一个强有力的分级系统达成一致，以识别潜在的进袭性肿瘤并开发更有效的治疗方式。