《Journal of Neurooncology》杂志 2024年11月 11日在线发表加拿大University of Torontodo的 Liam S P Lawrence , Pejman J Maralani , Sunit Das , 等撰写的《磁共振成像技术监测胶质瘤对放化疗的反应。Magnetic resonance imaging techniques for monitoring glioma response to chemoradiotherapy》（10.1007/s11060-024-04856-3.）。
目的：
胶质瘤的治疗反应评估目前使用T1和T2加权MRI测量肿瘤大小的变化。然而，肿瘤大小的变化可能在治疗结束后数周发生，并与放射治疗效果相混淆。对肿瘤生理学敏感的先进MRI技术可以在治疗的早期时间点为评估肿瘤反应提供补充信息。本综述的目的是在胶质瘤的早期治疗反应评估方面，对先进的MRI技术提供一个历史的和目前知识的总结。
方法：
采用灌注MRI、弥散加权成像、定量磁化转移成像和化学交换转移MRI进行文献综述。选择的文章跨越历史的每一个技术应用于胶质瘤的治疗反应评估。这份报告是一个叙述性的综述，不是正式的系统综述。
结果：
化学交换饱和转移成像可能为检测代谢变化引起的肿瘤反应提供了最早的方法。弥散加权成像对放射治疗后期肿瘤细胞的变化很敏感，对无进展和总生存期有预测作用。大量证据表明，灌注MRI可以区分肿瘤复发和治疗效果，但在获取、处理和解释方面仍缺乏共识。磁化转移成像显示有希望检测细微的白质损伤，这可能表明肿瘤侵袭，但在这一领域需要更多的研究。
结论：
先进的MRI技术显示了早期治疗反应评估的潜力，但每种技术单独缺乏特异性。多参数成像可能是必要的，以帮助生物学解释和使治疗指导。
引言
胶质瘤是美国成人最常见的原发性脑肿瘤，每年新增病例超过14000例。胶质瘤根据组织学和分子特征分为四个级别，其中异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是4级胶质母细胞瘤的决定性特征。高级别肿瘤通常表现有微血管增生和高代谢，而低级别肿瘤则没有，预后较差。预后也受到分子标志物的影响，如O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶（MGMT）基因的甲基化状态。新诊断的高级别胶质瘤（3级和4级）采用最大手术切除、放射治疗和化疗治疗。低级别胶质瘤（1级和2级）的治疗不太标准化，可以包括观察或手术、放疗、化疗，以及最近的IDH抑制剂。脑胶质瘤的诊断和治疗的每一步都是由磁共振成像（MRI）指导的。
目前，诊断和治疗指导依赖于解剖T1和T2加权FLAIR成像，仅提供有限的肿瘤形态学信息。T1加权增强反映血脑屏障破坏，而T2加权高信号包含难以区分的水肿和浸润性肿瘤。MRI可以通过多种对比机制获得，这些机制可以进一步了解胶质瘤的血管、微观结构和代谢特征。这些对比有可能促进放射影像学肿瘤分级，允许提前预测和/或在较早的时间点以较高的特异性评估对治疗的反应。随着MRI在胶质瘤放疗中的应用越来越多，特别是随着MRI直线加速器（MR- linacs）的出现，先进的MR成像技术只会变得越来越重要，MRI直线加速器允许使用MRI调整日常治疗计划。
本文综述了磁共振成像技术在监测胶质瘤放疗和化疗反应方面的潜在应用。本文按技术发展的历史顺序进行了讨论：通过T1和T2加权成像进行解剖成像；动态敏感性对比和动态增强对比定量灌注和通透性；通过弥散和磁化转移测量显微组织；肿瘤代谢成像的重点是化学交换饱和转移。每个部分都提供了相关肿瘤生物学的概述，技术发展的历史观点，以及技术局限性。鉴于所涵盖的技术的广度，本综述既不是正式的系统综述，也不是详尽的综述。
用于形态学反应评估的解剖成像
解剖（T1和T2加权FLAIR） MR成像是神经肿瘤学反应评估（RANO）标准的基础，这是目前的临床标准，分别定义了低级别和高级别胶质瘤。评估通常在放疗结束后三个月开始，以考虑潜在的假性进展（见下文）作为混杂因素。评估是基于增强肿瘤的双向大小变化和高级别胶质瘤的T2加权FLAIR成像的肿瘤外观；单独改变FLAIR异常的大小用于无增强的低级别胶质瘤。缩小的尺寸对应于治疗反应，增大的尺寸对应于肿瘤进展，不变的尺寸对应于疾病稳定。仅凭肿瘤形态学评估疗效有局限性。肿瘤大小的变化发生在肿瘤细胞增殖或治疗诱导坏死性变化之后。此外，对比剂增强仅反映对比剂摄取增加，这可能由肿瘤以外的许多因素引起（即炎症或小胶质细胞激活）。特别是，约20%接受放化疗的患者出现假性进展，即出现新的对比剂增强区域，但随后无需干预即可消退。假性进展可能被误认为是真正的肿瘤进展，但被认为是辐射对血管通透性的结果。由于这个原因，仅通过影像学来确定疗效评估通常限制在放疗完成后至少三个月。
这些局限性激发了对MRI技术的研究，该技术对肿瘤生理学的其他方面敏感，可能在较早的时间和较大的特异性指示反应或进展。
灌注显像鉴别肿瘤进展与放疗效果
在胶质母细胞瘤中，血管新生和血管新生形成了一个微血管网络，通常是扭曲的、混乱的和有渗漏的。高级别胶质瘤的这一特征使得一些研究者推测灌注成像可以用来区分肿瘤的真实进展和放射治疗效果，即假性进展或放射性坏死。辐射效应通常损害内皮细胞，而肿瘤生长与微血管增殖有关；因此，灌注在进展过程中应大于辐射效应（图1）。两种最常见的灌注成像技术依赖于在给药期间获得动态成像，使用T1-或T2-/T2*加权造影剂，分别产生动态对比增强（DCE）成像或动态敏感性对比（DSC）成像。生物物理建模允许提取表征灌注的参数。从DSC计算血流量和血容量，从DCE计算传递常数(Ktrans) -量化血管通透性-以及血浆的相对体积。半定量分析方法也可以用于DSC和DCE，可以在不参考生物物理模型的情况下量化时间-强度曲线的特征。
图1灌注成像可以区分疾病进展和治疗效果。2例胶质母细胞瘤患者（上、下两行）随访时病变增强，可能反映肿瘤进展或治疗效果；灌注显像可能有助于鉴别。显示的图像为轴向FLAIR （a,e）、钆剂后T1加权成像（b,f）、动态敏感性对比脑血容量（CBV）图（c,g）和覆盖在T1加权成像上的CBV图（d,h）。
最上面一行显示的是一位60岁的病人，在手术和放化疗后18个月。左侧颞叶切除腔后侧强化灶（圆形）CBV升高（rCBV=6.8）与疾病进展一致。最下面一行显示的是一位61岁的患者，在手术和放化疗后7个月。左侧颞叶增强病灶CBV下降（rCBV=0.8）与治疗效果一致。
人类胶质瘤灌注成像的早期工作表明，DSC衍生的血容量测量与肿瘤血管的组织学测量之间存在相关性。半定量DCE测量和DSC血容量表明肿瘤和放射效应之间存在差异。Hu等人经组织学验证的研究表明，肿瘤复发时脑血容量通常大于治疗效果。这一结果随后得到了许多研究的证实。其他关于DCE的研究表明，与放射效应相比，通过Ktrans测量的通透性在复发肿瘤中更大，但Zakhari等人认为DSC血容量是分化的最佳指标。
尽管灌注测量在许多个体研究中显示出鉴别肿瘤复发和治疗效果的希望，但由于缺乏标准化，临床转化受到阻碍。过去的研究在采集方案、后处理、灌注计量和最佳分化阈值方面存在很大差异。为了克服这种异质性，Boxerman等人最近发表的一篇文章推荐了一种DSC数据获取和处理的共识协议。希望标准化的方案能够在肿瘤复发的鉴别和放射治疗效果上达成共识，作为常规临床应用的下一步。
弥散成像用于检测治疗引起的肿瘤坏死
微观结构是指组织在单个细胞尺度上的组织结构。高级别胶质瘤的特点是细胞增殖和侵袭导致白质的破坏。此外，治疗引起的坏死会导致细胞膜破裂。因此，对微观结构敏感的磁共振成像技术是有价值的。本文综述了两种技术：弥散加权成像（DWI）和磁化转移MRI。在弥散加权图像中，根据水经历的布朗运动的程度施加磁场梯度，使每个体素内的自旋减相。由此产生的信号衰减可以与沿梯度方向的有效弥散系数有关。水在弥散MRI时间尺度上的热运动在几微米量级，因此受到细胞膜和大分子的组织（或缺乏组织）的影响。从DWI中提取表征弥散特性的参数，包括表观弥散系数（ADC），该系数量化了水的平均迁移率。
弥散加权成像最有前途的应用是早期反应评估。Ross等最初提出使用弥散成像来检测肿瘤治疗反应的早期迹象，因为治疗诱导的坏死会导致细胞密度降低和细胞膜破裂，从而增加水的流动性。Chenevert等的研究表明，在接受卡莫司定治疗的大鼠中，原位胶质瘤的早期弥散增加是可检测到的，并且与治疗诱导的肿瘤细胞量的减少有关。在人类胶质瘤的立体定向活检标本中也证实了肿瘤细胞和扩散系数之间的负相关。
最近的研究致力于显示治疗中期弥散变化与人类胶质瘤的无进展生存期和总生存期等结果之间的相关性，重点是使用体素或体积测量而不是平均扩散系数（图2）。这些研究表明，DWI可用于评估放射治疗开始后2至10周的治疗反应。
图2弥散加权成像检测肿瘤反应的早期征象。低表观弥散系数（ADC）应与实体瘤相对应，这意味着低ADC区域的收缩可能是治疗诱导坏死的一个指标。图(a)和(b)显示了1.5T MR-Linac治疗的胶质母细胞瘤患者的ADC图，无进展生存期分别为4.9个月和7.8个月。早期进展者表现出稳定的低ADC (ADC<1.2µm2 /ms)，而晚期进展者表现出缩小的低ADC区域。无进展生存曲线显示在(c)和(d)组（N=34和N=32分别），从治疗开始第14天，低ADC和GTV的中位相对体积变化分层。低ADC变化有显著相关性（一致性指数=0.76,p= 0.003），而GTV变化无显著相关性（一致性指数=0.56,p= 0.54）。
使用ADC进行早期反应评估存在局限性。ADC不是细胞数量的直接测量，可能与出血和血管源性水肿混淆。此外，肿瘤坏死等微结构变化相对于治疗后发生的代谢变化可能会延迟，因此弥散成像可能无法提供检测治疗有效性的最早手段。无论如何，扩散是检测早期肿瘤反应迹象的最敏感性的技术之一。
鉴别肿瘤浸润引起的脑白质改变的磁化转移成像
除了弥散成像外，另一种主要的显微结构成像技术是磁化转移成像（MT）。MT加权成像对髓磷脂和少突胶质细胞的大分子成分敏感，包括胆固醇、鞘磷脂和半乳糖脑苷。这项技术最初是由Wolff和Balaban在1989年提出的，该技术通过在与水质子频率相偏移的频率上施加射频脉冲来饱和（破坏）大分子中质子的磁化，由于弛豫时间更短，大分子对较宽的频率范围做出反应。饱和通过偶极-偶极相互作用传递给水质子，饱和后立即获得水频成像数据。磁化转移越大，图像中的信号损失就越大。
有饱和脉冲和没有饱和脉冲时信号的相对变化是一种半定量度量，称为磁化传递比（MTR），是最简单的量化手段。在所谓的定量磁化转移（qMT）中，可以使用多个频率偏移的采集来进行生物物理建模。定量MT允许提取与各种大分子池的相对浓度和转移速率相对应的参数。最简单、应用最广泛的模型是Henkelman等人提出的双池模型。
肿瘤侵袭的主要途径之一是白质束。肿瘤的存在和增殖会降解白质纤维，这使得一些人推测，肿瘤侵袭和增殖引起的白质损伤的早期迹象可以通过磁化转移成像可视化。
1992年，Lundbom首次报道了脑肿瘤中MT对比剂的应用，他观察到人类脑肿瘤中与正常大脑相比，肿瘤中的MT效果降低。这在胶质瘤的临床前和临床环境中得到了证实。对双池模型的qMT的兴趣导致发现与与水交换磁化的大分子浓度相关的结合池分数在肿瘤内和肿瘤周围区域减少，可能反映浸润。少量临床研究还表明，qMT参数的早期变化可预测患者在放疗开始后数周内的预后。
虽然早期的结果是有希望的，但需要进一步的组织学证实或失败模式分析来证明MT可以检测到肿瘤侵袭白质的早期迹象。然而，如果这是可能的，对放射治疗策略的影响将是实质性的，因为侵袭肿瘤可以明确地包括在临床靶体积中。图3显示MT异常与低级别肿瘤相邻，可能反映浸润。
图3磁化转移成像可识别白质浸润。（A，B）：活检后放疗前2级少突胶质细胞瘤的对比增强T1加权和T2加权FLAIR成像。肿瘤没有强化，但确实显示FLAIR高强度。磁化转移量（RM0B/ RA， C组）图表征白质完整性，显示FLAIR和T1加权图像（白色箭头）显示白质损伤沿病变外的左心室延伸；对比右心室附近的白质（黑色箭头）。这种损伤在rNOE或Amide CEST图（D， E）中不可见，因为这些图探测的是不同的肿瘤特征。这种定量磁化转移的异常在以前的研究中已经在肿瘤周围观察到-并且应该进一步研究作为肿瘤侵袭的潜在标记。
代谢成像用于定位肿瘤凋亡
由于代谢与细胞死亡之间的密切联系，人们假设肿瘤对辐射反应的最早指标是细胞代谢的变化。研究最充分的代谢成像技术是质子磁共振光谱，其中射频激发从感兴趣的体素产生光谱。通过对光谱的拟合，可以估计对细胞功能重要的各种代谢物的绝对浓度。然而，单体素磁共振光谱在体内的重复性有限（15-30%变异系数），而磁共振光谱成像需要较长的扫描时间和较低的空间分辨率。
最近，化学交换饱和转移（CEST）已经发展成为一种检测癌症代谢早期变化的方法。CEST MRI通过应用射频脉冲来饱和体内内源性可移动蛋白质和肽内质子的磁化。质子与水分子交换导致成像信号的可量化损失。由于总交换取决于可交换质子的浓度和交换速率，CEST对蛋白质和多肽的浓度以及介质的pH值很敏感。CEST的一种常见实现是酰胺质子转移（APT） CEST，它使共振频率比水质子高3.5百万分之一的质子饱和，通常被认为与主链酰胺有关。
Zhou等人首先证明了CEST MRI对脑肿瘤的应用，他们在大鼠9l胶质瘤模型中发现肿瘤中的APT信号高于对侧脑的，后来在人类中也得到了同样的结果。在小鼠异种移植物中显示，与正常细胞相比，与酰胺、胺和脂肪基团对应的饱和频率在肿瘤中产生CEST对比，并且CEST很容易将活性肿瘤与凋亡和坏死区域区分开来。肿瘤中较大的CEST信号被假设为肿瘤中相对于正常细胞蛋白表达差异的结果，后来的研究证实了这一点。然而，这是有争议的，Xu等人在修正后报道，对于溢出饱和、磁化转移和纵向松弛等混杂效应，在9.4 T的大鼠胶质母细胞瘤模型中，肿瘤组织和正常组织之间的APT没有显著差异。临床前研究显示了CEST对监测治疗的价值。研究表明，在活的肿瘤中，APT信号强度高于放射性坏死，并且在放疗后几天内，甚至在ADC变化之前，APT信号也会下降。Sagiyama等进一步表明，在胶质母细胞瘤大鼠模型中，化疗药物治疗可诱导APT降低。最近的工作集中在人类胶质瘤的治疗上，在治疗开始后早期应用CEST MRI来确定结果。Mehrabian等的研究表明，放疗开始后两周CEST指标的变化与进展相关，Meissner等和Kroh等都证实，放疗结束后不久的变化与预后相关。最近发现，在胶质母细胞瘤小鼠接受溶瘤病毒治疗后2-3天，交换基团的浓度和交换率就有所降低。
CEST甚至可以用于用于分子诊断和肿瘤分级的治疗前设置，可以预先选择治疗方法（图4）。CEST的局限性包括采集时间长，信噪比低，对图像伪影敏感。CEST的特异性也不如MR光谱，因为许多不同的生物物理效应可以用于常用的CEST指标。此外，在文献中，APT加权CEST的获取参数存在差异，这可能导致图像对比度的差异，尽管最近发表的关于获取APT加权CEST MRI用于脑肿瘤的共识建议应该加以完善。
图4化学交换饱和转移对胶质瘤的遗传谱敏感。（a,b）显示了三名不同类型肿瘤的胶质瘤患者的结构图像（T1加权钆对比剂和T2加权FLAIR）。每位患者的临床状态（稳定或进展）均有指示。图（c,d）显示了相应的磁化转移比（MTR）和明显的交换依赖弛豫（AREX）图。在星形细胞瘤的情况下，没有钆增强；然而，在MTR对比下，肿瘤清晰可见。MTR和AREX图显示分子型GBM比GBM信号更大，表明通过分子成像特征区分这些疾病类型的潜力。MTR和AREX在amide （3.5 ppm）频率偏移下计算，饱和B1振幅为2µT。请注意，这两个指标都不是常用的“CEST不对称性”：MTRamide是饱和度和非饱和度下的相对信号差，AREX是针对含水饱和度、MT和T1的影响进行校正的CEST指标。图（e,f）显示3例患者肿瘤的MTR和AREX直方图。（为了显示目的，AREX值向右移动了0.2 s -1。）分子GBM表现为高MTR和高AREX值，而分子GBM直方图显示为低数值的长尾。
讨论与结论
本文所讨论的技术和应用如表1所示。虽然每一种技术单独显示出监测治疗反应的希望，但最准确的评估将需要多参数成像，其中获取多个图像对比并联合分析。
表1用于治疗反应监测的先进MRI技术综述。本文只包括本文中讨论的应用，尽管已经研究了每种技术的许多其他应用。“优点”和“缺点”是指每种技术在特定应用程序中的优点和缺点。缩写：MT，磁化转移；CEST，化学交换饱和转移
多参数成像旨在克服应用功能性磁共振成像来评估反应的主要困难之一：每种技术对相关的生物物理效应敏感，但不特定。例如，弥散增加可能表明治疗性坏死，但也可能是由于血管源性水肿增加。通过测量多个参数，每个参数都对不同的生物物理过程敏感， 希望在治疗过程的早期评估治疗反应是可能的，并最终成为常规。事实上，多参数成像已经被推荐或建议用于诊断各种肿瘤部位，包括肝脏和前列腺（LI-RADS和PI-RADS）。
接受先进的MRI对比用于临床应用将需要收集和分析多中心的数据，这不可避免地提出了标准化问题。标准化是指获取和后处理MR图像的一套指南或程序，无论扫描设备或医疗机构如何，都可以获得可比较的数据，从而实现跨多个站点的结果比较。包括标准脑肿瘤成像协议、灌注成像和CEST的一些图像对比和应用的标准化工作正在进行中。
除了标准化，未来的工作应该包括低级别胶质瘤的分析。许多现有文献关注于高级别胶质瘤，可能是因为其在成人中的发病率高于低级别胶质瘤的。低级别肿瘤的反应评估并不简单，可以通过先进的成像技术来帮助检测治疗反应或进展/转化为更高级别的组织学，而不是通过对比增强结构成像。
未来工作的另一个途径是研究如何将先进的成像技术纳入放射治疗计划。目前正在研究MRI直线加速器的多参数成像方案，有朝一日可能会根据肿瘤的生理反应频繁调整治疗方案。将先进的MR技术整合到胶质瘤治疗指导中的第一步显然是更新RANO标准，包括定量成像对比的评估。例如，在确定增大的肿瘤大小是否为真正的肿瘤进展或治疗效果时，RANO标准可以更新为包括相对于基线的弥散变化和绝对脑血流量的评估。
高灌注和稳定或降低的扩散系数提示进展。这种更新的多参数RANO标准将允许在放疗结束后1个月或更短时间内进行反应评估，而不是目前标准的3个月。实施这套新的RANO标准将需要多中心验证研究，因此是未来努力的一个必要方向。
代谢成像技术，如CEST或光谱学，可以在更早的时间点进行反应评估，但需要进一步的研究来澄清CEST成像变化与结果之间的关系。这些技术还需要通过供应商提供的序列变得广泛可用，以使任何从业者能够轻松获取和分析图像。