《The Cancer Journal》杂志 2024 年11月-12月双月刊刊载[Nov-Dec;30(6):393-外科400.]美国University of Michigan的Donna M Edwards , Michelle M Kim撰写的《立体定向放射治疗脑转移瘤的有效个性化：创新的机遇。Effective Personalization of Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases in the Modern Era: Opportunities for Innovation》（doi: 10.1097/PPO.0000000000000754.）。
随着转移性疾病患者生存率的提高，越来越多的患者需要治疗复杂的脑转移瘤。立体定向放射外科（SRS）是一种适形放疗技术，可将高消融剂量传递到特定靶区，是治疗有限脑转移瘤患者的标准有效局部治疗方法。这篇综述强调了在现代治疗进展的背景下SRS治疗的现状，并确定了个性化SRS和最大化治疗比例的新研究领域。
引言
脑转移瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤，约10%-40%的转移性恶性实体瘤患者在其疾病发展过程中发生脑转移。因为增加使用脑的成像，患者寿命延长，全身性疾病得到更好的控制，脑转移瘤的发病率可能会增加。脑转移瘤本身，以及用于治疗的治疗方法，对患者的神经功能，生活质量和生存有重大影响。放射治疗的进步，如立体定向放射外科（SRS）已经出现在医疗的前沿，以最大限度地控制局部疾病和减少治疗的神经毒性。
近几十年来，局部治疗，特别是手术和全脑放疗，一直是脑转移瘤患者的主要治疗方法，因为全身治疗受到化疗穿透血脑屏障能力差的限制。手术切除已被证明可以提高生存率和缩短神经系统死亡的时间，因此手术常用于数目有限的转移瘤和/或有症状的有大的病变的患者。
全脑放疗（WBRT）也是脑转移瘤患者最初的标准治疗方法；然而，在对有限脑转移瘤患者（根据试验定义为1-4个病变）的大量研究中，接受手术或SRS治疗等局部治疗的患者，WBRT改善了颅内控制，但与神经认知功能恶化相关，并没有延长生存期。因此，对于有限数目的脑转移瘤，SRS可以保留健康的脑组织并提供持久的局部治疗是首选的治疗方法。
正如最近的NCI合作研讨会所强调的那样，改善脑转移瘤患者预后的研究是一个巨大的未满足需求的领域。通过改进患者选择、精细剂量和分割方案、优化手术切除或全身治疗的时机以及评估治疗反应的新方法，继续改进使用立体定向放射治疗，将是帮助解决患者需求的一大步。本文详细介绍了这些挑战和推进SRS使用的新领域，并列出了应对其中一些挑战的正在进行的临床试验清单（表1）。
表1。积极的前瞻性临床试验总结，改进了在脑转移瘤中SRS治疗的应用。
脑转移瘤数目
应该使用SRS治疗的病变数目一直是一个不断变化的目标。多个随机试验比较了1-4个脑转移瘤患者单独使用SRS与SRS + WBRT或单独局部治疗（SRS或手术）与局部治疗WBRT。这些研究表明，与单独的SRS相比，在SRS联合WBRT没有生存益处，并且神经认知结果更差。因此，临床实践指南推荐将SRS治疗用于有限数目的（1-4个）脑转移瘤患者。
考虑到甚至在WBRT治疗3个月内就有认知障碍的报道，标准实践已经发展到允许使用SRS治疗较多的脑转移瘤，以最大限度地减少与WBRT相关的潜在神经认知后遗症。虽然我们还在等待比较WBRT和SRS在>4个病变患者中的随机数据的成熟结果，但已有数据显示，在10-15个转移瘤患者中使用SRS治疗的结果相似。Li等人在早期的一项随机试验报告中报道，与接受WBRT相比，接受SRS治疗的最多15个转移瘤患者保留了神经认知功能。同样，最近的一项单中心回顾性研究表明，接受SRS治疗的100多例≧15个（中位数为20个）脑转移瘤患者的纵向认知结果良好，不良事件发生率低，局部控制率高（97%）。一年的无神经系统死亡率为89%，补救性WBRT无神经系统死亡率为84%。
尚不清楚适用于SRS治疗的病灶数目上限。然而，最近的一项荟萃分析估计，在接受SRS治疗的≧10个脑转移瘤的患者中，12个月的总生存率为20%-40%，最近荷兰的一项随机试验指出，接受SRS治疗的4-10个脑转移瘤患者的1年生存率为57%，因此为使用SRS治疗以减少预期寿命超过几个月的患者的与治疗相关认知毒性提供了动机。事实上，多项研究表明，与生存和治疗结果相关的是脑转移瘤的总体积，而不是脑转移瘤的总数目，脑瘤体积越大的患者预后越差。
随着局灶性SRS治疗的病变数目继续增加，放射计划技术的技术能力继续提高。近年来，随着图像引导治疗、分次内运动监测和6自由度机器人治疗床的出现，放射计划取得了进展，这些机器人治疗可以实现亚毫米级靶精度的高适形性SRS计划。基于多靶区的直线加速器SRS治疗可采用单个等中心方案，提高治疗效率。此外，最近的研究揭示了放射治疗剂量与特定脑部亚结构（包括海马、胼胝体和白质束）损伤引起的功能障碍之间的复杂关系。为了最大限度地减少这种毒性，正在进行前瞻性的工作，以研究先进的SRS计划技术进行认知保留脑的SRS治疗的可行性和影响（NCT04343157）这些进步继续提高了SRS安全治疗更多脑病变的可能性的上限。
脑转移速度（BMV）也作为一种量化初始SRS治理后新发脑转移发展速度的指标，BMV越高，总生存率越低。一项多中心研究也确定了初始脑转移瘤的数目是BMV的预测因子，并且在未来的研究中，脑转移瘤的数目和BMV可能会成为更成熟的指标，以改善患者对SRS治疗的选择。
未来的研究需要区分病变体积、病变数目、转移速度和新的认知保留方法对SRS的疗效、毒性和时间的相对影响。
脑转移瘤的大小
尽管缺乏比较不同剂量和分割方案的随机前瞻性数据，但SRS治疗的放射处方剂量的选择主要基于大小。标准的SRS剂量处方源自RTOG 9005历史上基于大小的辐射给量方法，即病灶≤2 cm时处方24 Gy，病灶2 - 3 cm时处方18 Gy，病灶3-4 cm时处方15 Gy。尽管对于≤2cm的病灶，SRS治疗的局部控制率较高，但对于较大的病灶（> 2cm），单次治疗的局部控制率较差，以及较高的放射坏死率.特别是，HyTEC分析估计，接受12Gy （V12Gy）的总脑受辐照体积为5,10,15 cm3时，症状性坏死率分别为10%，15%和20%，这提示建议将单次V12Gy限制在10 cm3以下。鉴于回顾性数据显示，对于较大的病变，采用多次分割SRS可以改善局部控制，降低放射性坏死风险，ASTRO临床实践指南目前推荐对小于2厘米的病变进行SRS治疗，对3-4厘米的病变进行多次分割SRS治疗。虽然使用了多种多次分割方案，包括27-30 Gy/3次分割或25-30 Gy/5 次分割（fx），但≥50 Gy的BED10与局部控制的改善有关。NRG BN013是一项最近开始的随机试验，通过评估患者随机接受单次分割或多次分割SRS治疗完整脑转移瘤的结果，有望为最佳剂量和分割方案提供更多的信息。
虽然很明显，不受控制的脑转移损害神经认知结果，但尚未建立脑转移瘤治疗的下限阈值。目前尚不清楚患者是否能从1- 2mm的小转移瘤的局部治疗中获益，这些转移瘤通常无症状，如果没有定期在磁共振成像（MRI）扫描中获得1毫米的层厚来制定SRS治疗计划，就会被遗漏随着更多的病变被SRS治疗，更多的健康大脑的总容量也被治疗，因此，建立一个有临床意义的病变大小的阈值仍然是一个重要的开放性问题，特别是随着越来越多的使用中枢神经系统（CNS）活性的药物治疗。
这种以大小为基础的选择剂量和分割的方法在很大程度上是基于安全性数据的，并没有针对其他考虑因素进行调整，例如根据肿瘤生物学，需要多大剂量才能持久地局部控制单个病变。尽管我们知道某些原发性肿瘤亚型在放射反应性或放射敏感性上存在差异，但大多数评估放疗方法的脑转移瘤随机试验都包括了具有不同原发肿瘤类型的脑转移性疾病患者，这些患者接受了统一的SRS剂量/分割治疗，而不是根据疾病类型进行调整，并且在同一患者中，也可能表现出肿瘤间的异质性。
未来的病变水平分析需要基于原发肿瘤、分子亚型和既往治疗暴露来探索量身定制的脑转移瘤剂量/分割方案。总之，肿瘤大小如何影响剂量/分割决定的细微差别留下了如何最佳地定制SRS治疗以获得最大疗效和最小毒性的未解之谜。
现代全身治疗时代的SRS治疗
从历史上看，由于化疗的颅内活性有限，脑转移瘤的标准治疗一直是局部治疗（手术或放疗）。新的靶向药物和各种具有脑外显率和/或活性的检查点抑制剂免疫疗法正在改变脑转移瘤治疗选择的前景，为帮助颅内控制的全身治疗创造了新的可能性。
从历史上看，新的全身药物的临床试验排除了脑转移瘤患者，这使得推断药物在这一患者群体中的疗效和安全性具有挑战性。最近美国食品和药物管理局的指导已促使更多的研究纳入治疗和未治疗的脑转移瘤患者，尽管需要更多的数据，特别是与标准医疗局部治疗（即放疗）相结合。关于脑转移瘤的延迟放疗与预先放疗的适当测序和患者选择，缺乏高质量的数据，正如最近的社会指南所支持的那样，多学科协调是必不可少的表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和HER2+乳腺癌的现有数据表明，与老一代药物相比，新药物方案具有中枢神经系统活性。例如，FLAURA试验中脑转移瘤的NSCLC患者的亚组分析显示，奥希替尼可改善中枢神经系统无进展生存，和亚组分析也显示，在多个II期研究中，接受alectinib（阿来替尼）治疗ALK突变 NSCLC的脑转移瘤患者的无进展生存得到改善。此外，HER2CLIMB研究将转移性HER2+乳腺癌患者随机分配到曲妥珠单抗/卡培他滨联合或不联合图卡替尼，图卡替尼的加入改善了中枢神经系统无进展生存。Tawbi等也证实，对于无症状脑转移瘤的黑色素瘤患者，联合纳武单抗和伊匹单抗的颅内有效率接近60%，在COMBI-MB试验中，在BRAF突变的黑色素瘤中，联合达非替尼和曲美替尼的颅内有效率相似。其他文献对全身治疗脑转移瘤疗效的研究进行了总结。
随着新的全身疗法快速整合到临床实践中，关于这些疗法与SRS治疗的最佳时间、顺序和组合仍然存在悬而未决的问题。虽然大多数患者确实接受了某种形式的脑转移瘤治疗，但需要更多的研究合理地排序或将放疗与这些新药结合起来（图1）。这既提出了当前将药物治疗与SRS治疗结合实践的挑战，也为新的临床试验开发提供了机会。
图1。在过去的20年、10年和5年期间，正在进行的脑转移瘤临床试验中研究治疗干预措施的分布。
随着全身疗法的快速发展，在临床实践中，了解同步SRS治疗联合使用较新的靶向全身药物的安全性的数据有限。尽管一些联合用药，如SRS治疗联合酪氨酸激酶抑制、BRAF抑制或T-DM1，可能与较高的放射性坏死风险相关，但其他药物，如免疫疗法，与SRS治疗的毒性相当或毒性增加的报道并不一致。多项回顾性研究表明，与单纯全身治疗或单纯放疗相比，脑转移瘤患者同步接受放疗和全身治疗的预后有所改善。同步治疗通常定义为免疫治疗后4周内的SRS。
目前的研究还针对SRS联合全身治疗的时机/顺序的开放性问题。一些研究从机制上表明，在SRS之前的免疫治疗可以通过释放新抗原和根除抑制T细胞与SRS协同抗肿瘤作用。另一方面，在免疫治疗之前进行SRS治疗也是有道理的，如果在免疫治疗后进行SRS，因为微环境中活化的T细胞，可能会被SRS治疗消除。然而，比较最佳时机的回顾性临床数据显示了不同的结果。一项II期前瞻性试验ELEKTRA比较了黑色素瘤脑转移患者RT治疗与ICI治疗的测序结果，并观察到在免疫治疗前接受RT治疗的患者的客观反应率和疾病控制率有所改善。我们正在等待其他疾病部位和药物-SRS联合的更多前瞻性数据，以进一步了解SRS与全身治疗之间的潜在协同作用。
全身治疗的颅内反应也提示了新的研究途径，例如如果患者正在接受中枢神经系统渗透治疗，SRS治疗是否应该更有选择性地针对更大/有症状的病变或相关部位的病变（近脑干或脑区）？我们如何选择那些将从先期SRS治疗中受益的患者，而不是识别那些在全身性药物治疗中取得进展的患者？在现代系统治疗的时代，这些问题需要解决，以个性化提供SRS治疗。
SRS与外科手术相结合
对于脑转移瘤的治疗，已确定单纯手术与高局部复发率相关，而在手术的基础上联合放疗可改善局部控制。术后WBRT历来是显示颅内控制改善的标准术后治疗；颅内控制得到改善，但以神经认知障碍为代价。因此比较随机数据，术后SRS已经发展成为标准的治疗方法，将术后12个月的局部复发率从43%提高到72%。然而，据估计，约28%的患者在术后SRS后发生柔脑膜疾病。此外，确定术后瘤腔可能具有挑战性，通常需要包括更大范围的正常脑，增加了对放射性坏死风险的关注。考虑到这些挑战，术前SRS获得了发展势头，多个回顾性和多中心研究表明，SRS治疗的局部控制率相似，柔脑膜疾病发生率低，手术前SRS治疗的放射性坏死风险低。目前，一项单次术前与术后SRS （NRG-BN012, NCT05438212）的随机III期试验正在进行中，可能会明确SRS与手术联合的首选时机。
补救性SRS治疗
如前所述，对于脑转移瘤有限的患者，SRS治疗是一种优于全脑放疗的治疗方法，因为存活结果相似，神经认知功能的保存得到改善。然而，与WBRT相比，SRS与远处颅内中枢神经系统进展的风险增加有关，并且在SRS治疗后没有标准的医疗补救治疗，患者偶尔接受重复SRS以延迟WBRT或可能的海马回避型WBRT。回顾性研究表明，补救性SRS治疗远处颅内进展的局部控制率与先期SRS治疗的相似，但我们仍在等待前瞻性研究来指导最佳的补救性治疗。
对于已经接受过SRS治疗的病变有局部失效的患者，没有单一的标准治疗选择，治疗选择包括补救性手术，到激光间质热疗，到全脑放疗或重复SRS治疗。重复SRS治疗与合理的1年局部控制率有关，约为70%-80%，但1年放射性坏死率为7%至24%。一项研究发现，当最大剂量≥40 Gy或补救性V12Gy>90cm3时，症状性放射性坏死率较高。在一项回顾性研究中，91例患者（两次放疗间隔中位时间为13个月）的大分割补救性SRS治疗显示有良好的局部控制率，1年后症状性放射性坏死率为6%，表明在再程照射环境中大分割的疗程可能有助于减轻较高的毒性风险。一般来说，再程照射的结果表明，随着两次放射间隔时间的延长，再程照射的毒性更小，但需要进一步的工作来制定剂量/体积限制，以了解在多次先前治疗和/或多个靶标病变的情况下再程照射的安全界限。REMASTer （NCT05124912）和Re-TREAT （NCT05126875）正在进行研究，以进一步探索SRS治疗再程照射的作用。
理解SRS反应:治疗效果与进展
在接受SRS治疗后，患者接受MRI连续监测，但扫描结果通常不清楚，通常显示病变扩大，增强对比，可能与疾病进展或放射性坏死相一致。目前，临床医生依靠连续数月的临床和影像学评估，等待随后的影像学结果来回顾性确定患者是否经历了肿瘤进展或仅仅是与放疗相关的治疗效果。这在区分肿瘤进展和与放射相关治疗效果方面造成了一个非常普遍和重要的诊断困境，它们具有显著不同的预后和管理。不能识别真正的肿瘤进展会导致无法控制的颅内疾病和潜在的死亡，而错误地将放射性坏死归类为肿瘤进展会导致不必要的治疗和潜在的严重毒性。在这种情况下，MRI波谱和灌注序列可以提供可能有用，但额外的信息仍然有限，并且由于治疗后的成像特征不明确，通常需要组织活检/切除术。在小型研究中，先进的MRI技术，如化学交换饱和转移，酰胺质子转移和钆增强T2流体衰减反转恢复的识别，显示出一些希望。然而，总的来说，我们的领域仍然存在巨大的差距，以确定无创成像或分子生物标志物，以准确区分SRS治疗后的进展和放射性坏死，并且在患者医疗中是可行的和可获得的。
鉴于症状性放射性坏死会影响患者的生活质量，由于相关的神经功能障碍，可能需要长时间的类固醇治疗或手术干预，因此迫切需要新的策略来诊断和减轻这种风险。
转移性疾病生物学
随着基因组学、转录组学和代谢组学分析以及表观遗传学研究的增加，人们正在定义独特的特征，以区分脑转移瘤与原发肿瘤的特征。例如，在肺癌脑转移瘤中，在比较转移样本和原发肿瘤时，发现了一种独特的DNA甲基化特征，提示发育信号重编程，其他研究表明，脑转移瘤具有丰富的单核苷酸多态性通路，如PI3K/AKT.89，参与RT抵抗性。
同样，人们正在努力确定大脑的肿瘤微环境特征，使其成为转移性疾病的易感宿主。Monteiro等最近发现，由于微环境中的炎症反应，癌细胞表达的S100A9可能是利用放射致敏的途径，通过核因子κB信号传导介导对辐射的抵抗。
此外，基于DNA的11个基因改变标志物被开发为量化脑定向放疗后局部复发风险的基因组评分随着更多此类研究的出现，有一个独特的机会来前瞻性地识别和验证可能的SRS治疗放射增敏剂或生物标志物，这可能会扩大治疗比例或改善患者的治疗选择。
结论
SRS是脑转移瘤治疗的基石。脑转移瘤治疗的前景正在迅速改变，在多学科管理的背景下，未来的方向是进一步研究个性化SRS治疗，根据病变特征改进患者选择和治疗剂量/分割，了解再程照射的局限性和效用，识别新的生物特征来预测治疗反应，将继续追求治疗效果，患者功能和生活质量的最大化。