《Journal of Neurosurgery》杂志 2024 年11月15日在线发表美国加州大学洛杉矶分校的Gabrielle E A Hovis , Aryan Pandey , Anubhav Chandla ,等撰写的《放射外科治疗前庭神经鞘瘤后听力保留的时间特征：综合荟萃分析。Chronological characterization of hearing preservation after radiosurgery for vestibular schwannoma: a comprehensive meta-analysis》(doi: 10.3171/2024.6.JNS24680.)。
目的：
伽玛刀放射外科治疗前庭神经鞘瘤（VS）后的听力结果是多因素的，并且在先前的文献中没有明确的特征。在这项研究中，作者按时间顺序评估了听力结果，以确定VS患者GKRS治疗后可用听力保留率（HP）的预后因素。
前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannoma， VS）以前被称为听神经瘤，是一种位于桥小脑角的良性肿瘤，年发病率为1:10万。进行性、单侧听力丧失是前庭神经鞘瘤最常见的症状。放射外科治疗是前庭神经鞘瘤的主要治疗方式，具有良好的肿瘤控制率和低致病率。
然而，放射外科对前庭耳蜗神经也有直接和间接的毒性作用，可能导致额外的听力退化，因此有必要评估这种治疗的风险和益处自1969年首次用于VS治疗以来，伽玛刀放射外科（GKRS）已经过优化，以最大限度地提高TC率并最大限度地减少颅神经（CN）毒性。
尽管如此，耳蜗神经功能障碍仍然是VS患者GKRS后最常见的CN障碍，对患者生活质量有显著影响GKRS后的听力结果是多因素的，在先前的文献中没有明确的特征。
不同的随访期导致报告的听力保留（HP）率存在异质性，但即使在相同的随访期内，差异也很明显。5年精算有效HP费率从28%到73%不等。不一致的分类方法，包括Gardner-Robertson （GR）分级，东京分级，或AAO-HNS（美国耳鼻喉头颈外科学会）分级，可能导致这种广泛的范围。除了定义和报告的差异外，大多数关于GKRS单独治疗VS后HP的先前研究都来自单一医疗机构，这可能导致发表或机构偏倚。
我们的研究旨在解决这些缺陷，提供VS听力结果的客观特征，并确定GKRS后控制随访时间间隔内有效HP率的预后因素。
方法：
根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南对6个医学数据库进行查询。符合条件的研究报告了单次分割GKRS治疗VS，并包括GKRS治疗后的HP率。HP定义为术前听力正常的患者术后Gardner-Robertson评分≤2。对感兴趣的变量进行随机效应建模的荟萃分析。
数据收集
根据系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南的首选报告项目确定英语文献中的全文文章。.审查数据库。PubMed, Web of Science, Scopus，本研究未在Cochrane， Embase和MEDLINE系统数据库中注册，查询了2023年及包括2023年的文章。以下搜索词被单独或组合使用：“伽玛刀”、“前庭神经鞘瘤”、“听神经瘤”和“加德纳-罗伯逊”[ “gamma knife,” “vestibular schwannoma,” “acoustic - neuroma,” and “gardner-robertson.]。
2位独立审稿人根据以下纳入标准对文献进行筛选：1)VS是唯一的肿瘤靶点；2)单组分GKRS是唯一的放射外科治疗形式；3)报告HP率或术前、术后GR评分。图1显示了与PRISMA指南一致的文章选择。- 16项研究排除了≥10%的既往治疗病例（显微手术或放射外科）或≥10%的神经纤维瘤病2型患者，以及无法获取的全文文章、非英文文本、书籍章节、会议摘要、综述和病例报告。孕妇或儿童患者以及术前GR> 2级的患者被排除在外。
数据提取与统计分析
前庭耳蜗和面神经功能分别采用GR和House-Brackmann分类系统进行量化。有效听力（Serviceable hearing）被划分为GR 1或2级。报告的精算HP率优选用于听力结果的量化。当精算率或实际率无法获得时，使用粗算HP率，并将其定义为术前听力正常（GR等级为1或2级）的患者在最后一次随访时术后GR评分为1或2级。粗算HP率的计算使用中位随访时间间隔。记录最后一次随访时的HP率，并将其分为< 5年、5至< 10年和≥10年的随访间隔。随访间隔按照gkrs术后VS推荐的最短5年随访期选择。避免了额外的3年随访间隔，以防止I型错误率的膨胀。在肿瘤体积与HP相关性的荟萃回归分析中，年龄作为一个可疑的混杂变量被控制。
结果：
我们分析了42篇文献的数据，共6582例患者；患者平均年龄54岁，平均随访时间68个月。术前可用听力的合并比例为76%，最后一次随访时合并HP率为60%。在GKRS治疗后< 5年，年龄与HP在连续和分类分析中均显著相关（p = 0.001和p = 0.011）。在5年至< 10年的随访期间，HP与12.5 Gy的照射剂量相关，但与年龄或肿瘤体积无关。在放射外科治疗后≥10年，边缘照射剂量与HP在连续和分类分析中均呈显著负相关（p = 0.001和p = 0.021）。
研究和患者人口统计
42篇文章共6582例患者获得了相关数据。在经过筛选的文章中，35篇是回顾性研究，7篇是前瞻性研究。没有随机对照试验。在GKRS之前，55% （95% CI 41%-68%）的患者听力正常（GR 1级），76% （95% CI 66%-85%）的患者听力正常（GR 1级或2级）。男女患者比例为46% (n = 3020)/54% (n = 3562)，平均年龄54.1岁（SD 5.3岁，范围39.5-63.8岁），平均随访时间67.6个月（SD 38.6个月，范围20-180个月）。患者人口统计数据显示在表1中。
表现症状
使用合并比例，我们发现最常见的症状是主观或客观听力损失（68% [95% CI 51%-82%]）、耳鸣（43% [95% CI 32%-54%]）、眩晕（27% [95% CI 19% - 36%]）和共济失调（12.6% [95% CI 3%-28%]），其次是三叉神经病变（12% [95% CI 7%-17%]）、面部无力（5% [95% CI 3%-8%]）和头痛（4% [95% CI 2%-8%]）。在GKRS之前，2%的患者存在脑积水（95% CI为0.6%-3%）。
术前听力功能
meta -回归分析显示，术前听力功能与年龄呈负相关（R2 = - 0.03 [95% CI - 0.04 ~ - 0.02], p < 0.001），与肿瘤体积增大呈负相关(R2 = - 0.06 [95% CI - 0.1 ~ - 0.03], p <0.001)。进一步的亚组分析显示，年龄≥55岁（GR分级1:p = 0.002， GR分级1或2级:p = 0.0001）和肿瘤体积> 2.5 cm3 （GR分级1:p = 0.03， GR分级1或2级:p = 0.005）与术前听力恶化有显著相关性。
术后听力功能和研究异质性
术后听力功能的合并比例分析显示，在最后一次报告的随访中，总体HP率为60% （95% CI 54%-66%）。所有研究报告的HP发生率均存在显著的异质性（τ2 = 0.14, Q = 539.43, I2 = 93%, p < 0.001）。在随访时间< 5年、5 ~ < 10年和≥10年时，HP发生率分别为64% （95% CI 57% ~ 70%）、60% （95% CI 44% ~ 75%）和52% （95% CI 39% ~ 64%）。在19项报告3年、5年或10年精算HP发生率的研究中，3年、5年和10年HP发生率的总体汇总分别为72% （95% CI 61%-82%）、63% （95% CI 51%-74%）和48% （95% CI 34%-63%）。
HP与年龄
HP和年龄在HP随访定义的3个队列中进行分析：< 5年，5 - < 10年和≥10年。meta回归分析显示，年龄与< - 5年随访队列中术后HP比例呈显著负相关（同一随访队列中< 5 = - 0.02的R2亚组分析[95% CI - 0.03 ~ - 0.007], p = 0.001）。与≥55岁（57% [49%-64%],p = 0.011）相比，年龄< 55岁的患者HP发病率更高（72% [95% CI 63%-80%]）（图2）。这些趋势也在其他2个随访队列中进行了评估，但发现不相关且不显著。具体而言，荟萃回归分析显示，在GKRS治疗后5至10年（R2 = 0.01 [95% CI−0.02至0.04],p = 0.41）或≥10年（R2 =−0.01 [95% CI−0.03至0.004],p = 0.14）的随访队列中，年龄与治疗后HP无显著相关性。前述两个队列的亚组分析也显示55岁以下和55岁以下患者的HP无显著差异。
HP和肿瘤体积
在HP随访定义的3个队列中，HP的比例和报告的肿瘤体积分别为：< 5年、5 - < 10年和≥10年。荟萃回归分析显示，在随访< 5年时，在控制年龄的情况下，HP与肿瘤体积呈负相关，但不显著（R - 2 - 0.02 [95% CI - 0.07 ~ 0.03], p = 0.43）。当考虑到小型研究异常值和患者年龄时，在5至10年的随访期间，肿瘤体积和HP之间也发现负相关，尽管这是不显著的（R2 = - 0.03 [95% CI - 0.12至0.07],p = 0.61）。5- 10年随访队列的亚组分类分析显示，VS体积< 1.5 cm3的患者HP发生率明显高于肿瘤体积< 1.5 cm3的患者（67% [95% CI 60%-73%], 48% [95% CI 32%-64%], p = 0.032）（图3）。标准t均值检验显示，肿瘤体积< 1.5 cm3和> 1.5 cm3的患者平均辐射剂量相似（12.8 Gy和12.5 Gy, p = 0.37）。此外，在随访时间≥10年时，通过荟萃回归评估HP与年龄的关系时，在控制年龄的情况下，HP与肿瘤体积呈正相关，尽管这种相关性不显著（R2 = 0.005 [95% CI−0.02 ~ 0.04],p = 0.69）。
HP和照射剂量
HP和平均辐射剂量≥12 Gy得到分析。总的来说,亚组分析显示,在最后随访时，相较剂量≤12.5 Gy(68%(95%可信区间59% - -76%),p = - 0.016)的边缘照射剂量> 12.5 Gy的患者的HP率降低(53%(95%可信区间45% - -61%)),(图4)。这种趋势也发生在5 - 10年的随访间隔,相对于照射剂量≤12.5 Gy的(74%(95%可信区间54% - -90%),p = 0.03)，边缘照射剂量> 12.5 Gy(43%(95%可信区间25% - -63%))的HP率降低,(图5)。在GKRS治疗后≥10年，照射剂量也与HP率呈显著负相关（R2 = - 0.81 [95% CI - 1.3至- 0.31],p = 0.001）。亚组分析进一步证实，与剂量≤12.5 Gy （65% [95% CI 47%-81%], p = 0.021）的相比，边缘剂量> 12.5 Gy （41% [95% CI 32%-50%]）的GKRS治疗后≥10年的HP率较低（图5B）。标准均数t检验显示，各剂量组肿瘤体积相近（2.13 cm3和2.92 cm3, p = 0.949）。亚组间的平均年龄也相似（p = 0.204）。
TC和术后并发症
在平均总体研究随访时间为67.6个月（SD 38.6个月，范围20-180个月）时，合并TC率为85% （95% CI 74%-94%）。肿瘤进展需要手术和重复立体定向手术的总合并比例分别为1% （95% CI 0.6 - 1.7%）和1% （95% CI 0.5%-2.5%）。其他并发症的合并比例包括无症状脑积水占2% (95% CI 0.1%-6.5%)，需要放置分流器的脑积水占2% (95% CI 0.9% - 3.0%)，新发三叉神经病变占2% (95% CI 0.9% - 4.3%)（表2）。通过亚组分析比较HP随访期< 5年、5- < 10年和≥10年的TC率，未发现TC率有显著差异（p = 0.71）。
研究偏差评估
在所有被回顾的研究中，没有发现显著的研究偏倚（图6）。通过Egger对HP - GKRS的检验（p = 0.15）证实了漏斗图不对称的缺失。
讨论：
在这项研究中，我们试图评估GKRS治疗VS后的听力结果，并确定有效HP率的预后因素。
与之前的文献一致，我们的分析证明了术前和术后有效听力率之间有很强的相关性。使用中位边缘照射剂量≤13 Gy的研究表明，5年精算有效HP率在43%至73%之间。平均随访时间为4.8年，我们的整体HP率为60%，在合理范围内。2018年，Coughlin等证明了放射外科治疗后10年内HP降低的趋势在我们的研究中，合并HP率和合并精算率均显示GKRS治疗后HP有逐渐降低的趋势，尽管这在统计学上并不显著。这突出表明需要更统一地分类HP和更一致地计算精算比率。
随着时间的推移，GKRS已经转向减少剂量和治疗前定位使用磁共振成像而不是CT。这一趋势导致了靶标精度的提高和减少旁观者效应（ bystander effect）。
我们发现总TC率为85%，这与2000年以后发表的5年精算TC率相当一致。我们发现GKR治疗后切除和重复放射外科的并发症发生率低，支持GKRS治疗VS的有效性和高安全性。患者中有2%的患者记录到术后放置分流装置的脑积水。与先前报道的1%-5%的发病率一致。Nor和Lee均报道 GKRS治疗VS后需要放置分流装置的脑积水，治疗前发生率高于治疗后发生率，这表明脑积水可能部分是由于肿瘤肿块占位效应而非放疗。然而，重要的是要考虑到放射外科可能通过肿瘤坏死导致治疗后脑积水，这是由于蛋白质水平的增加和随后CSF的吸收不良。
关于年龄和HP之间的关系，文献不一致。一些研究报告了年龄较小的人群HP率的提高，而其他研究报告则没有显著或负相关。在对1447例VS病例的回顾性分析中，Ogino等发现年龄< 55岁可预测GKRS治疗后HP的改善。值得注意的是，Prabhuraj等和Yang等报道了年龄越大，HP改善的矛盾趋势，因为老年患者更容易发生感音神经性听力损失和其他合共疾病。我们的研究显示，只有在GKRS治疗后< 5年，年龄与HP率之间存在显著的负相关，这表明年龄相关的听力退化可能孤立于这一时期。需要对照研究来证实这一趋势并更好地描述时间变化。
据报道，在GKRS治疗后，小到中型VS（直径< 3厘米）的HP率为41%-77%。多项研究显示肿瘤大小增大与HP发病率恶化之间存在相关性。然而，早期文献排除了大VS（直径≥3cm），建议切除。最近的研究表明，大VS具有可接受的长期TC率，这表明在没有其他禁忌证的情况下，可以考虑大VS患者进行放射外科。考虑到在我们的研究中只有1项研究的平均肿瘤体积为90cm3，我们无法评估大VS和HP之间的关系。观察到GKRS后5至10年肿瘤体积< 1.5 cm3与HP改善之间存在显著相关性。虽然两组之间的辐射剂量相似，但我们在亚组分析中没有控制年龄，这可能是一个混杂因素。值得注意的是，这是一种矛盾的积极联系，在≥10年的队列中，与年龄无关，差异不显著。Yang等人注意到类似的发现，并提出这可能是由于较大的肿瘤导致耳蜗神经位移增加和辐射暴露降低所致。此外，其他肿瘤和治疗特征，如肿瘤形态，可能与术后听力的关系更强。Pan等发现，一个球形的VS形状与良好的HP有关，提示肿瘤形态可能是CN VIII预后的预测因子。
GKRS治疗VS的肿瘤体积与HP之间的关系似乎比早期文献所认为的更为复杂，可能受到年龄、肿瘤形态和神经移位的影响。进一步的影像学研究评估病变轮廓和形态可以阐明这种关系。
我们发现剂量与HP在治疗后5 ~ < 10年和≥10年呈显著负相关。这在12.5 Gy的剂量下是显著的，与目前VS的边缘剂量标准一致，并且与年龄和肿瘤体积无关。大约在1992年，GKRS的处方边缘剂量从16-20年逐渐减少至12-14年。GKRS的低辐射剂量趋势导致脑神经病变（包括耳蜗神经功能障碍）减少，TC率得以保留。
在1987-1992年的一项研究中，Kondziolka等逐渐将边缘照射剂量从18-20 Gy降低到14-16 Gy，以响应剂量降低后CN预后的改善。其他技术因素，如减少耳蜗受照剂量和治疗前磁共振成像计划也能改善HP。
尚不清楚GKRS治疗后进行性听力退化的机制。提出的理论包括缺血性损伤和前庭耳蜗神经的辐射损伤。虽然在放射外科治疗后1周内有急性听力损失的报道，但大多数患者在随访的前3年内出现听力下降，并可能在SRS治疗后持续发展≥10年。也可能出现机械损伤，短暂的辐射引起的水肿导致内耳道内耳蜗神经受压。迷路缺乏明显的侧支血液供应，特别容易缺血，血管流动受阻60秒后耳蜗功能就会受到抑制[Mechanical injury is also possible, with transient radiation-induced edema causing compression of the cochlear nerve within the internal auditory canal. The labyrinth lacks significant collateral blood supply and is particularly susceptible to ischemia, with suppressed cochlear function after just 60 seconds of impeded vascular flow.]。有趣的是，尽管辐射剂量与VS的HP率相关，但耳蜗受照剂量高于7-10 Gy的其他脑桥小脑角肿瘤放射外科治疗后听力损失较少，这几乎是VS推荐的耳蜗受照剂量的两倍。这些报告进一步支持了我们的发现，即年龄和肿瘤大小等其他因素也与GKRS后听力损失有关。这表明这些患者听力下降的原因是多因素的。
这项有稳健的样本量的研究为GKRS 治疗VS的HP提供了一个全面的，汇总分析。85%的总TC率和低并发症率反映了GKRS治疗的良好临床结果，该荟萃分析确定年龄和辐射剂量是优化HP的预测因素。先前的小样本量系统综述已经对GKRS治疗VS后的短期和长期结果进行了研究，其中大多数将GKRS与其他治疗方式进行了比较。据我们所知，本研究首次回顾和荟萃分析了GKRS单独治疗后VS患者HP发生率。
本研究设计有其固有的局限性。我们分析中的大多数系列是回顾性的和单一医疗机构的，存在选择或机构偏见的风险。此外，由于严格的选择标准，几项具有长期HP率的大型研究未包括在本分析中。如此规模的数据聚合也提出了研究间异质性的挑战，我们使用随机效应建模和亚组分析来解决这个问题。研究结果报告存在差异，如听力和面神经保存、术后症状和TC率。我们只纳入了在术前听力正常的患者中，HP率报告为术后听力正常（GR 1级或2级）的研究，以最大限度地减少因听力学随访而丢失患者的潜在偏倚。HP的预测因子以固定的随访间隔进行评估，以控制随时间变化。考虑到听力学随访时间并不总是报告，假设平均随访时间等于总随访时间。当精算HP率未报告时，使用粗算率，这可能不太能代表放射外科治疗后的听力下降，特别是长期随访HP的不同。报告强调需要对统一的分类系统和比率报告方法达成共识。由于HP是本研究的重点，我们没有控制其他结果变量的不同标准，包括肿瘤进展。虽然选择的研究在TC的定义上有一些差异，但我们的总TC率与其他大型研究报告的一致。并发症，如脑积水和持续的术后症状的报道不一致，强调需要更统一的报告，以确定危险因素和改善患者的生活质量此外，需要未来的前瞻性、随机对照研究来验证这些结果。
结论：
该荟萃分析确定年龄和辐射剂量是HP的独立预后因素。与年龄相关的听力退化似乎集中在GKRS治疗后的头5年，而放射剂量与HP在最后随访时，放射外科治疗后5至< 10年以及≥10年之间相关。本荟萃分析提供了文献的客观概述和临床决策框架，应用于治疗计划和患者。
我们提出了第一项荟萃分析，对GKRS单独治疗后HP（听力保留）率的时间特征进行了比较，汇总了3年、5年和10年精算HP率，表明GKRS治疗后长期听力恶化。年龄和辐射剂量被确定为HP的独立预后因素，放疗后5年内没有与年龄相关的听力恶化。长期HP的临界辐射剂量阈值为12.5 Gy。虽然肿瘤体积不能预测HP，但其他因素，如肿瘤形态，应加以探讨。这项研究提供了对GKRS后VS进行性听力恶化的本质的见解，可能有助于临床医生做出治疗决策和患者咨询。