《Otolaryngology Head and Neck Surgery》杂志2024 年11月 7日在线发表美国明尼苏达Mayo Clinic的James R Dornhoffer , Eric E Babajanian , Karl R Khandalavala ,等撰写的《立体定向放射外科治疗散发性前庭神经鞘瘤后的预后与微血管危险因素的关系。Associations of Microvascular Risk Factors with Sporadic Vestibular Schwannoma Outcomes Following Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1002/ohn.1038. ）。
目的：
立体定向放射外科（SRS）治疗越来越多地用于治疗中小型散发性前庭神经鞘瘤（VS），具有良好的肿瘤控制和与放射相关的不良事件的低风险。尚不清楚VS肿瘤控制的确切机制，但可能与微血管透明样变和由此导致的肿瘤缺血有关。本研究考察了SRS治疗后微血管危险因素与预后的关系。
散发性前庭神经鞘瘤（VS）的当代治疗包括观察、立体定向放射外科（SRS）和显微手术，或两者的结合。立体定向放射外科越来越多地用于治疗中小尺寸的VS，因为它可以控制90%以上的患者的肿瘤，同时避免了颅内手术的固有风险。
虽然尚不确定肿瘤对SRS反应的确切机制，其可能是多因素的，但SRS的一些治疗效果可能源于它引起局部小血管纤维化和透明样变。这种纤维化导致肿瘤周围微血管闭塞，有效地引起肿瘤和邻近组织的靶向缺血。同样，这种组织缺血也可能导致SRS治疗副作用，如面部瘫痪、面肌痉挛和听力丧失（facial weakness, facial spasms, and loss of hearing.）。
某些临床条件，如高血压、吸烟史、肥胖和糖尿病，可能使患者易发生全身微血管损伤或引起先前存在的损伤。因此，人们可以假设SRS治疗可能具有不同的肿瘤控制率或治疗有这些危险因素的患者的并发症发病率。为此，本研究对一大批接受SRS治疗的散发性VS患者进行了研究，以确定先前存在的微血管危险因素与SRS治疗后肿瘤控制、面瘫、面肌痉挛和加速听力损失的关系。
设计：
2000年至2022年因散发性VS接受SRS治疗的历史队列患者。
环境：
高等教育学术中心。
方法：
采用Cox比例风险回归法评价微血管危险因素与肿瘤控制及并发症的关系。
病人的选择
该项目已获得梅奥诊所机构伦理审查委员会的批准（协议号23‐001641）。从2000年到2022年，所有接受伽玛刀SRS治疗散发性VS的成年患者都得到确认。研究中的所有患者均使用Leksell GK系统（Elekta Inc.）进行治疗。所有剂量均以非分割方式提供，边缘剂量在11 - 15 Gy之间（表1）。如果患者有内耳或面神经鞘瘤的影像学或临床特征，或诊断为NF2相关神经鞘瘤病，则排除在研究外。共有749例患者符合研究条件。
数据收集
电子医疗记录收集了人口统计学、肿瘤范围和管理、干预前后听力学、干预前磁共振成像和肿瘤治疗并发症的数据。根据美国耳鼻喉头颈外科学会（AAO‐HNS）标准，在治疗时测量肿瘤大小还收集了微血管危险因素的数据，包括当前/以前的吸烟者、肥胖、高血压、糖尿病、周围血管疾病、冠状动脉搭桥史、结缔组织疾病和血管炎史。如果患者在SRS治疗时的电子病历中有积极的诊断或检查支持这种诊断（例如，肥胖的体重指数≥30 kg/m2），则认为患者具有这些危险因素之一。检查现有影像学（JRD， EEB， KRK， JPM， GSD和MLC）以确定肿瘤范围。采用House - Brackmann量表对面部神经功能进行评分听力按照AAO - HNS指南进行分类听力障碍被定义为AAO‐HNS C级或D级听力。
统计方法
连续特征用中位数和四分位数范围（IQRs）来概括，分类特征用频率和百分比来概括。使用Cox比例风险回归模型评估微血管危险因素与SRS后结果（达到II级或更差面神经功能的时间、到新发作面肌痉挛的时间、恢复治疗的时间和无法正常听力的时间）的关联，并总结风险比（hr）和95%CI。面神经功能结果的随访时间从SRS日期计算到第一个II级或更差的面神经功能证据日期或最后一次面神经评估日期。面部痉挛结果的随访时间从SRS日期计算到SRS治疗后面肌痉挛或最后一次临床随访日期；救助治疗结果的随访时间从SRS日期计算到救助治疗日期或最后一次临床随访日期；听力结果不可用的随访时间从SRS日期计算到SRS后第一次听力不可用的听力图日期或最后一次可用的听力图日期。使用Kaplan - Meier方法估计维持听力的比率。采用SAS version 9.4 （SAS Institute）进行统计分析。所有检验均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学意义。
结果：
共纳入749例患者，其中吸烟史31%，肥胖史38%，高血压史19%，糖尿病史8%，外周血管疾病3%，冠状动脉搭桥史2%。在肿瘤控制方面，没有任何因素与SRS治疗后的补救性治疗相关（n = 42）。高血压(危险比[HR] 2.81；P =0.02)和冠状动脉搭桥术(HR 6.91；P = 0.002)与面神经麻痹显著相关（n = 22）。未发现与新发面部痉挛有显著关联（n = 53）。最后，在SRS治疗中，294名听力正常的患者中有191名在中位2.0年时进展为听力不正常（四分位数范围：1.0-5.0）。在对年龄和同侧听力状况进行多变量调整后，吸烟史与失听时间相关的HR为1.46(95%可信区间1.04-2.04；P = 0.03)。
研究群体
表1总结了749例患者的人口统计学、听力、微血管危险因素、肿瘤特征和SRS治疗剂量。在SRS治疗中，有121例（16%）患者没有吸烟状况，252例（34%）患者没有身体质量指数。与最近接受治疗的患者相比，在研究期间较早接受治疗的患者更有可能丢失数据。例如，在过去10年的研究中，7%和1%的患者分别没有吸烟状况和体重指数，而在早期接受治疗的患者中，这一比例分别为24%和61%。因此，在2013年至2022年接受SRS治疗的343例患者的亚组中，进一步评估了这两个危险因素与研究结果的关系。结缔组织疾病和血管炎与研究结果的关系未进行评估，因为结缔组织疾病患者只有6例，血管炎患者0例，太少（<10），无法进行统计检验。
面神经功能
在SRS组，几乎所有(n = 744；99%)患者为House - Brackmann 面神经功能I级，4例为II级，1例为III级功能。在681例SRS治疗时面神经功能为I级的患者中，22例在SRS治疗后中位0.6年（IQR 0.3‐2.0）出现II级或更差的面神经功能；659例维持I级功能的患者的中位随访时间为5.4年（IQR为2.4 - 10.2）。微血管危险因素与面神经功能达到II级或更差级的时间的单变量关联见表2。高血压(HR 2.81；P = 0.02)和冠状动脉搭桥术(HR 6.91；P =0 .002)与SRS治疗后发生面神经瘫痪的可能性增加显著相关。在2013年至2022年接受SRS的患者亚组中，没有评估吸烟状况和体重指数与这一结果的关系，因为只有8例患者在SRS治疗后出现面神经功能II级或更差级别的，人数太少，无法进行统计检验。与SRS治疗后发生面神经麻痹的可能性增加有关。在2013年至2022年接受SRS治疗的患者亚组中，没有评估吸烟状况和体重指数与这一结果的关系，因为只有8例患者在SRS治疗后出现II级或更差的面神经功能，人数太少，无法进行统计检验。
面肌痉挛
表3显示了SRS治疗时、SRS治疗后和最后随访时面肌痉挛的总结。在618例在SRS治疗时无面肌痉挛的患者中，53例在SRS治疗后的中位0.9年（IQR 0.5‐2.1）出现了面肌痉挛；565例未发生面肌痉挛的患者的中位随访时间为7.1年（IQR为3.8 - 12.6）。微血管危险因素与面肌痉挛新发时间的单变量关联见表4。在2013年至2022年接受SRS治疗的患者亚群中评估，吸烟状况和体重指数与新发面肌痉挛时间的关联无统计学意义（数据未显示）。
补救治疗
6例SRS治疗后无临床随访的患者被排除在抢救治疗评估之外。在其余743例患者中，42例接受了补救性治疗（35例显微外科手术切除和7例重复SRS），在初次SRS后中位时间为3.7年（IQR 2.7‐6.7）；未接受挽救性治疗的701例患者的中位随访时间为7.0年（IQR 3.4‐12.9）微血管危险因素随补救时间的变化的单变量关联见表5。在2013年至2022年接受SRS治疗的患者亚群中评估，吸烟状况和体重指数与SRS治疗后补救治疗时间的关联无统计学意义（数据未显示）。
无效听力
有294例患者在SRS （A级或B级）和听力学随访中有有效听力，如表1所示。在SRS治疗后，共有191例患者在中位2.0年（IQR 1.0‐5.0）进展为无效听力；103例听力维持正常的患者中位听力学随访时间为2.8年（IQR为1.0 - 6.5）。估计发生率(95% CI；在SRS治疗后1年、2年、3年、4年、5年和10年维持有效听力的比例为80%(75‐85；215), 65%(59‐71；154), 55%(50‐62；125), 49%(43‐56；103), 43%(37‐50；81), 23%(17‐30；分别为28)。微血管危险因素与听力丧失时间的关系见表6。由于外周血管病变和冠状动脉搭桥患者仅有4例，人数太少，无法进行统计学检验，故未评价外周血管病变和冠状动脉搭桥与该结果的相关性。
考虑到在评估听力随时间变化时考虑这些特征的重要性，我们根据年龄、同侧纯音平均值和SRS治疗的同侧单词识别评分调整了残余微血管危险因素与无效听力的时间的关联。多变量调整后，当前吸烟者或曾经吸烟者与听力丧失时间相关的HR为1.46 (95% CI 1.04‐2.04；P =0.03)。在2013年至2022年接受SRS治疗的患者中，有139例在SRS治疗和听力测量随访时听力正常，其中87例进展为听力不正常。多变量调整后，当前吸烟者或曾经吸烟者与听力丧失时间相关的HR为1.77 (95% CI 1.07‐2.94；P = .03)。在2013年至2022年接受SRS的患者中，体重指数与出现听力障碍的时间之间的关联无统计学意义（数据未显示）。
讨论：
SRS治疗在肿瘤控制方面的功效可能与微血管损伤以及由此导致的内膜透明样变和动脉粥样硬化加速有关（microvasculature injury and resulting intimal hyalinization and accelerated atherosclerosis）。从理论上讲，这种微血管的损伤也可能导致与SRS相关的后遗症，如面瘫和面肌痉挛。考虑到这一点，预先存在的内皮损伤或微血管阻塞的危险因素可能调节或增强SRS治疗的疗效或风险是有道理的。在这项对700多名散发性VS患者进行SRS治疗的研究中，我们发现高血压和冠状动脉搭桥手术史可能与面神经瘫痪的风险增加有关，而吸烟史可能与肿瘤治疗后听力损失的风险增加有关。因此，在大多数患者中，SRS治疗可能无需额外的关注；然而，对于吸烟者和那些先前有微血管损伤或危险（如高血压和冠心病搭桥病史）的患者，可能会向患者提及在治疗后增加面瘫或听力丧失的风险。
虽然关于血管和微血管危险因素的文献在VS领域并不常见，但重要的关联和风险可以从普通内科和血管内科文献中收集到。据报道，与正常人群相比，糖尿病患者发生全因不良血管事件的风险接近1.5倍，而吸烟状况的风险接近两倍。虽然戒烟后风险降低，但戒烟后几十年的风险仍然升高，并且伴有糖尿病的患者微血管损伤的风险可能终生升高。
鉴于这些疾病的普遍性，了解这些疾病在颅底疾病的医疗中可能发挥的影响是有价值的。虽然关于VS的文献很少，但从非VS病理的SRS文献中可以收集到类似的发现。例如，糖尿病和吸烟等微血管危险因素与原发性和转移性颅内肿瘤的局部组织坏死增加有关。有趣的是，一项关于SRS治疗颅内动静脉畸形的研究表明，与不吸烟者相比，吸烟史与动静脉畸形闭塞率降低有关。这与SRS通过引起局部微血管阻塞来影响肿瘤生长的理论有些矛盾。作者注意到这一明显的矛盾，并报道这可能与患者的分组方式有关（即，只考虑活跃的吸烟者，而将先前有吸烟史者从分析中剔除）或吸烟对内皮细胞反应性的抑制可能超过任何血栓前作用。
虽然关于这一主题的文献有限，但我们的研究表明，微血管危险因素，特别是吸烟，似乎不会影响SRS治疗后的病理控制，但可能使患者易患其他疾病。考虑到这一点，并考虑到目前的研究结果，在SRS治疗之前，患者应该在可能的情况下接受控制高血压和戒烟的建议。随着我们对这种潜在相互作用的理解的扩大，考虑修改治疗计划，考虑到这种增加的风险可能是合理的。这种咨询既有利于一般的健康，也可能改变治疗的并发症发病率，在目前的研究中，并发症发病率包括听力丧失和面瘫的风险增加。
本研究的局限性在于其回顾性设计和依赖于患者对某些因素（如吸烟状况）的自我报告。此外，某些风险因素在该队列中没有得到很好的体现，这可能降低了一些分析的有效性。另一个问题是无法将前者与目前的吸烟状况分开，因为虽然两者都显示会增加微血管风险，但既往吸烟状况的影响较小。然而，我们认为这项研究代表了一项有价值的大队列分析，分析了这些危险因素对散发性VS患者SRS管理的影响。
结论：
我们证明高血压和冠状动脉搭桥病史可能与发生面神经瘫痪（facial nerve weakness）有关，而吸烟可能与接受SRS治疗的散发性VS患者听力损失加速有关。这些数据可能有助于指导患者咨询并告知治疗决策。
在这项SRS治疗749例散发性VS患者的研究中，我们注意到存在的常见微血管危险因素与肿瘤控制无关。然而，这些危险因素可能与治疗相关并发症的高风险相关。具体来说，高血压和冠状动脉搭桥手术史与发生面神经瘫痪的高风险相关，而吸烟状况与治疗后听力损失的高风险相关。这些数据可用于指导患者咨询，并可能为治疗选择的决策提供信息。