《Journal of Neurosurgery》杂志 2024年11月月 22日在线发表University of Pittsburgh Medical Center的Zhishuo Wei , Suchet Taori , Mishika Mehta ,等撰写的《神经纤维瘤病2型相关脑膜瘤的初始主要和补救性放射外科治疗。Primary and salvage radiosurgery for neurofibromatosis type 2-associated meningiomas》（doi: 10.3171/2024.7.JNS231815. ）。
目的：
神经纤维瘤病2型（NF2）相关脑膜瘤的最佳治疗必须个体化。立体定向放射外科（SRS）是一个或多个颅内脑膜瘤患者与NF2突变相关的一种选择。在这项研究中，作者评估了他们单中心SRS治疗NF2相关脑膜瘤的经验。
约50%的神经纤维瘤病（2型NF2）患者会出现一个或多个颅内脑膜瘤。当NF2相关脑膜瘤进展到临近关键神经或血管结构时，需要对患者进行个性化治疗。立体定向放射外科（SRS）已成为一种广泛应用的实现局部肿瘤控制（LTC）的方法，与分割宽野放射治疗（ fractionated wide-field radiation therapy）相比，其潜在恶性转化的风险较低。只有少数已发表的研究调查了NF2相关脑膜瘤患者SRS后的预后。
本研究描述了我们单一机构对NF2相关脑膜瘤进行SRS治疗的经验。
方法：
回顾性分析1987 - 2022年间接受SRS治疗的45例患者（男性20例，肿瘤213例）的病历和影像学资料，中位年龄53.5岁（20 - 79岁）。Karnofsky 一般表现状态评分中位数为80（范围50-100）。27例患者既往行肿瘤切除术，8例既往接受分次放射治疗。中位Ki-67增殖指数（n = 8）为11.5%（范围9%-27.5%）。中位边缘剂量为13 Gy（范围9-16）。每位患者脑膜瘤的中位数为3（范围1-17），每位患者治疗的中位数累积肿瘤体积为6.29（范围0.10-37.70）cm3。
患者纳入标准
我们回顾性回顾了1987年8月至2022年2月在匹兹堡大学医学中心接受SRS治疗的2030例脑膜瘤患者的医疗记录和影像图像。研究纳入了NF2基因检测证实的患者或双侧前庭神经鞘瘤（VS）以及附加脑膜瘤的患者。我们确定了45例（213例脑膜瘤）患者接受了一次或多次SRS手术治疗NF2相关脑膜瘤。所有数据的收集都得到了我们机构伦理审查委员会的批准。
确诊为NF2相关脑膜瘤时，患者的中位年龄为45岁（范围5-75岁），SRS治疗时的中位年龄为53.5岁（范围20-79岁）。从脑膜瘤诊断到SRS治疗的中位时间为98个月（范围0-367）。SRS治疗的KPS（Karnofsky Performance Status ，）评分中位数为80（范围50-100）。SRS治疗时出现的症状包括听力损失（n = 30, 66.67%）、运动无力和/或颅神经麻痹（n = 17, 37.78%）、步态不稳（n = 14, 31.11%）、头痛（n = 10, 22.22%）、视觉障碍（n = 4, 8.89%）、癫痫发作（n = 3, 6.67%）和其他神经功能障碍（n = 4, 8.89%）。4例（8.89%）患者无症状，经放射影像学监测发现肿瘤进展后行SRS治疗。31例患者也有VS，所有患者都接受了SRS。27例患者行SRS治疗前切除术(总切除19例；次全切除，8例)。8例患者在分割放疗失败后接受了补救性SRS治疗肿瘤进展。8例患者报告Ki-67增殖指标。中位Ki-67增殖指数为11.5%（范围9%-27.5%）（表1）。
SRS技术
SRS程序已在以前的出版文献中记录。简单地说，对每例患者应用Leksell立体定向固定装置（框架或面罩）。高分辨率T1加权脑MRI序列（1.5毫米层厚）和钆对比剂增强。附加的T2加权图像用于细化肿瘤边界和邻近颅神经的轮廓。在没有MRI的情况下，使用对比增强CT。基于伽玛刀单元的可用性而选用U、C、4C、Perfexion和ICON 型（Elekta AB）的伽玛刀。使用GammaPlan软件（Elekta AB）为所有可识别的肿瘤创建治疗计划。这些计划随后由主治神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家审查并批准。在一次或后续手术中，在45例患者队列中，213例脑膜瘤接受了SRS治疗。每位患者脑膜瘤的中位数为3个（范围1-17个）。每位患者接受了中位数2次（范围1-7次）SRS治疗。脑膜瘤的肿瘤位置分布如下：凸面54(25.35%)，矢状窦旁52(24.41%)，镰部40(18.78%)，天幕部18(8.45%)，桥小脑角15(7.04%)，岩斜部8(3.76%)，枕骨大孔7(3.29%)，斜坡6(2.82%)，嗅沟5(2.35%)，海绵窦4(1.88%)，蝶窦3(1.41%)，鞍上1（0.47%）。中位边缘剂量为13 Gy（范围9-16），中位最大剂量为24 Gy（范围7.69-34.2）。处方等剂量线中位数为50%（范围为50% - 80%）。每例患者的累积中位肿瘤体积为6.29（范围0.10-37.70）cm3，每例患者中位累积12Gy体积为12.34（范围0.24-37.70）cm3（表2）。
临床和放射影像学随访
患者在伽玛刀SRS治疗后的第一年每隔6个月进行一次临床和放射影像学随访，然后每隔2至4年进行一次随访。使用MRI分析肿瘤以确定完全或部分反应、稳定反应或进展。根据神经肿瘤反应评估（RANO）标准确定肿瘤反应经治疗的肿瘤进展被定义为SRS治疗后肿瘤体积增加超过20%。此外，还监测患者未经治疗的脑膜瘤的进展或发展情况。如果出现与肿瘤进展无关的新的肿瘤周围水肿相关的新的神经系统症状，则确定放射副反应（AREs）。恶性转变的定义是在SRS治疗后WHO I级肿瘤的组织病理学进展为WHO III级。
统计分析
使用Excel version 2021 （Microsoft）分析患者人口统计学（年龄、性别、KPS评分、既往管理史和症状）、原发肿瘤特征（数量、大小和位置）、SRS治疗数据和患者结局数据。LTC和DTC采用Prism version 9 （Graph Pad）中的- Kaplan-Meier生存曲线绘制。数据以平均值±SD、中位数（范围）或-数（百分比）表示。在每个肿瘤的LTC分析中，每个肿瘤被计算为自变量，以解释每个个体患者中单独肿瘤的局部肿瘤失败。使用R 4.2.1版本（R Foundation for Statistical Computing）进行单因素和多因素分析，确定年龄、KPS评分、边缘剂量、肿瘤数目和个体/累积肿瘤体积等变量的风险比，以明确其对局部和远端肿瘤进展的潜在影响。在单因素和多因素分析中，个体患者作为独立受试者计算。为了将预后解释变量与LTC和DTC联系起来，确定了风险比、95%置信区间和p值。p值< 0.05为有统计学意义。
结果：
每个肿瘤5年、10年和15年的局部肿瘤控制率分别为90.21%、84.46%和84.46%。多因素分析显示，肿瘤体积越小，LTC（局部肿瘤控制）越好(p = 0.02；Hr 1.07, 95%CI 1.01-1.12)。在初始SRS后，20例（44%）患者发生了先前未治疗的脑膜瘤。SRS治疗时脑膜瘤较多的患者脑膜瘤新发率较高(p = 0.01；Hr 1.19, 95% CI 1.04-1.37)。18例患者在随访期间死亡，其中5例死亡与一个或多个颅内NF2相关肿瘤的进展有关。2例（4.44%）患者出现短暂性放射副反应。没有患者发生继发性恶性肿瘤。8名患者因局部肿瘤进展需要额外的SRS治疗， 20名患者因新肿瘤发展而接受SRS治疗， 4名患者接受SRS治疗的脑膜瘤延迟切除术。
肿瘤控制
肿瘤反应结果详见表3。9例（20%）患者在接受SRS治疗后出现肿瘤进展，中位时间为68个月（范围26-103个月）。213例接受治疗的脑膜瘤中有21例显示局部肿瘤随着时间的推移而进展。8例患者接受了重复SRS治疗和肿瘤控制。1例患者接受了延迟切除术。每个肿瘤5年、10年和15年的LTC率分别为90.21%、84.46%和84.46%。采用单因素分析评估患者年龄、KPS评分、肿瘤总数目、累积肿瘤体积和边缘剂量的影响，以确定肿瘤控制的预测因素。
在单变量分析中，每位患者在SRS表现时脑膜瘤的数量更多(p = 0.06；HR 1.15, 95% CI 0.99-1.33)显示与较差的LTC密切相关。体积较大脑膜瘤（p < 0.01）；HR 1.05, 95% CI 1.02-1.09)是LTC恶化的有统计学意义的预测因子。在多因素分析中，只有较大的肿瘤体积(p = 0.02；HR 1.07, 95% CI 1.01-1.12)与局部肿瘤进展显著相关（图1和表4）。
新发肿瘤的SRS治疗
1年和5年DTC率分别为86.49%和50.78%。20名患者在36.5个月的中位时间内出现了新的肿瘤。附加治疗包括仅SRS（17例，85%）、SRS联合手术（2例，10%）和仅手术（1例，5%）（表3）。单变量分析显示，脑肿瘤发生率较高(p < 0.01；HR 1.23, 95% CI 1.11-1.36)和脑肿瘤累积体积较大(p = 0.02；HR 1.02, 95% CI 1.00-1.05)是未经治疗的肿瘤进展的重要预测因子。多变量分析显示，患者出现脑肿瘤的比例较高(p = 0.01；HR 1.19, 95% CI 1.04-1.37)与未经治疗的脑膜瘤需要额外治疗的风险增加显著相关（表4）。
OS和神经预后
在最后一次随访时，18例（40%）患者死亡。5例患者死于NF2相关脑膜瘤颅内进展。中位OS为- 165（范围8-305）个月（图2和表3）。41例（91.11%）患者在初始SRS时出现神经系统症状。经SRS治疗后，41例患者中19例（46.34%）症状改善，2例（4.88%）症状加重。其余所有患者情况稳定。然而，19例（42.22%）患者因肿瘤新发而出现新症状；6例（13.33%）患者报告新的头痛，5例（11.11%）患者出现新的听力损失和/或面部无力，4例（8.89%）患者出现新的运动无力和/或癫痫发作，3例（6.67%）患者出现步态不稳（表1和3）。
表1。患者人口统计学和原发肿瘤特征。
表2。肿瘤及SRS治疗特点。
AREs与恶性转变
2例（4.44%）患者以肿瘤周围脑水肿的形式发生AREs。初始SRS和ARE发生之间的中位时间为2.5个月（范围2-3个月）。使用皮质类固醇（1例）和皮质类固醇联合贝伐单抗（1例）成功治疗AREs。一名患者因AREs而出现运动无力加重。无患者肿瘤发生恶性转变。
图1。NF2相关脑膜瘤SRS治疗方案的代表性影像及1年随访。蓝色圆圈表示以往SRS治疗中处方边缘剂量。黄色圆圈表示最新SRS治疗中处方边缘剂量。红色箭头表示最新SRS治疗后1年的肿瘤反应稳定。
表3。SRS治疗后的患者结果。
表4。LTC和DTC的单因素和多因素预测因素分析。
图2。NF2相关脑膜瘤患者的OS (A)、LTC (B)和DTC (C)。
图3。描述NF2相关脑膜瘤管理策略的流程图。FU =随访；OP =手术。
初始主要与补救性SRS治疗
18例（40%）患者为初始主要性SRS， 27例（60%）患者为先前切除后的补救性SRS。初始主要性SRS与补救性SRS患者的LTC差异无统计学意义(p = 0.15；Hr 0.74, 95% CI 0.17 - 3.26)。我们发现初始主要性和补救性SRS治疗患者的新肿瘤形成率无显著差异(p = 0.9；Hr 0.75, 95% CI 0.29-1.96)。我们也注意到OS无差异(p = 0.6；HR 0.79, 95% CI 0.28-2.25)和ARE发生（各1例）。
讨论：
由于不可预测的肿瘤进展率，NF2相关脑膜瘤患者的治疗可能具有挑战性。SRS是一种微创和低风险的管理策略，可以促进一次治疗多个肿瘤。在这项研究中，我们报道了大量伴有一个或多个脑膜瘤的NF2患者在初始切除或放疗后进行初始主要性SRS或补救性SRS治疗的结果。
NF2相关脑膜瘤的性质
与典型脑膜瘤患者相比，NF2相关脑膜瘤患者的诊断年龄通常较低。本研究的中位诊断年龄为45岁。相比之下，先前的研究报道NF2相关脑膜瘤的平均诊断年龄为27-30岁。由于NF2脑膜瘤患者通常较年轻，且有发展为多发性肿瘤的风险，因此治疗通常集中于控制生长迅速且有症状的肿瘤。
NF2相关脑膜瘤通常发生在靠近大脑重要功能区域和静脉窦附近，完全切除这些肿瘤会带来额外的风险。与颅底（21%）和后颅窝（9%）区域相比，本研究中肿瘤位置更多地位于凸面和矢状窦旁（50%）。这一经验与先前报道的NF2相关脑膜瘤的位置一致，报道中NF2相关脑膜瘤位于凸面和矢状窦旁（18%-49%）、颅底（4%-25%）、后颅窝（9%-23%）和视神经鞘（2%）区域。患者在其一生中，进袭性较小且可重复发生，因为NF2中可能出现新的肿瘤，因此治疗策略是可取的。SRS治疗的微创和“推进推出（wheels-in, wheels-out）”的门诊治疗方式对那些在就诊时神经逻辑正常的患者特别有吸引力。
LTC（局部肿瘤控制）与SRS治疗后新肿瘤的发生
良性散发性脑膜瘤的SRS治疗的LTC（局部控制）率一直超过目前文献报道的90%。在一项多中心回顾性研究中，Mantziaris等报道了颅底脑膜瘤患者的LTC率为98.2%。类似地，Bowden等报道WHO1级脑膜瘤切除术后接受辅助SRS治疗的患者5年LTC率为91.3%。然而，很少有研究报道- SRS治疗NF2脑膜瘤的结果。Gao等在对35例NF2脑膜瘤患者的研究中发现，1年、3年和5年的长期肿瘤控制率分别为100%、97.1%和90.6%。在一项多中心回顾性研究中，Mohammed等报道了39例NF2脑膜瘤患者的肿瘤控制率为95.1%。与现有文献一致，本研究报告了每个肿瘤5年和10年LTC的高发生率，分别为90.21%和84.46%。鉴于NF2脑膜瘤的罕见性，过去很少有研究报道NF2脑膜瘤患者SRS治疗后的长期预后。在本研究中，我们发现SRS对NF2脑膜瘤的控制即使在10年后也非常有效，213例NF2脑膜瘤中有84.46%保持稳定。我们的45例患者中有20例在25个月的中位时间内观察到新的肿瘤发展。SRS治疗后5年，51%的患者发生新的颅内脑膜瘤。在监测期间，18例患者死于NF2相关并发症，包括5例SRS治疗的肿瘤进展患者。这一结果与Gao等报道的35例患者中有18例在SRS治疗后最终出现新肿瘤的研究结果相似。
初始主要与补救性SRS治疗NF2脑膜瘤
在本研究中，我们发现初始主要SRS和补救性SRS患者的LTC无显著差异(p = 0.15；Hr 0.74, 95% CI 0.17-3.26)。先期SRS治疗脑膜瘤的有效性在以前的文献中得到了很好的证实。在一项SRS治疗海绵窦脑膜瘤患者的回顾性研究中，Park等报道先期SRS治疗的患者的5年肿瘤控制率为93%。同样，在一项荟萃分析中，Bin Alamer等人回顾了70篇比较岩斜脑膜瘤的先期SRS与辅助SRS的文章，报告说，与接受辅助SRS的患者相比，接受前期SRS的患者LTC发生率更高（94.3%对88.2%）。我们的结果表明，初始主要SRS治疗可能是初始切除的重要替代方法。
影响治疗后肿瘤控制的预后因素
很少有研究检查与NF2相关脑膜瘤治疗后肿瘤控制相关的预后因素。Mohammed等报道SRS出现时肿瘤数量较低(p = 0.03；HR 0.9, 95% CI 0.821-0.990)和最大辐射剂量增加(p = 0.02；在单因素和多因素分析中，HR 12.2, 95% CI 1.287-116.7)与较好的LTC显著相关。在本研究中，与Mohammed等的研究一致，我们发现SRS出现时肿瘤数量较低(p = 0.06；单因素分析显示，HR 1.15, 95% CI 0.99-1.33)与较好的LTC密切相关。本研究发现肿瘤体积较小(p < 0.01；在单因素和多因素分析中，HR 1.05, 95% CI 1.02-1.09)与LTC显著相关。此外，本研究还发现，在初始SRS表现时较低的脑肿瘤数量是一个显著的预测因子(p = 0.01；多因素分析的HR为1.19,95% CI为1.04 - 1.37)。在SRS治疗时，较低的累积肿瘤体积和较少的肿瘤，可能反映了较低的疾病负荷，可能更容易被放射外科控制（Lower cumulative tumor volumes and fewer tumors at SRS presentation may reflect a lower disease burden, possibly more amenable to the control of radiosurgery）。
NF2相关的SRS治疗理念
目前的文献并不支持一个明确的NF2相关脑膜瘤的治疗策略。我们的管理方法如图3所示。该策略评估NF2相关脑膜瘤的数量、累积肿瘤体积、相关神经症状或体征以及肿瘤与邻近功能和神经血管结构的接近程度。无症状患者或症状轻微的诊断为NF2相关脑膜瘤的患者应通过连续MRI检查进行保守治疗，直到出现症状或影像学进展。对于出现较大肿瘤的急性症状患者，建议切除，对于残留或复发肿瘤，应进行补救性SRS。每个病人都需要个性化的治疗策略，如选择性手术或放射外科。
恶性转变和AREs（放射副反应）
先前的报告警告不要对NF2突变患者使用放疗。根据“双重打击”假说，已经缺乏NF2肿瘤抑制基因的患者更容易因辐射引起的DNA损伤和突变而发生继发性恶性肿瘤。与SRS治疗有关的其他问题包括需要进行多次放射外科，这可能增加放射相关并发症的累积风险。尽管存在这些担忧，但我们的研究以及其他已发表的文献发现，SRS疗NF2相关脑膜瘤后，恶性转变的风险并未明显增加。
在本研究中，2例（4.44%）患者发生可逆性急性脑卒中，随后使用皮质类固醇治疗。我们的ARE发病率略低于文献报道（10.2%-25%），这可能是由于我们的中位边缘剂量（13 Gy）略低于其他研究的（12-16 Gy）。未来需要进行大规模的多中心研究，以确定合适的治疗剂量并建立治疗方案。
局限性
这是一个单一机构的经验，回顾性收集了35年的数据。NF2相关脑膜瘤患者是一个异质性人群，表现出不同的既往治疗、疾病和症状史。SRS治疗后的中位随访时间为63.5个月（范围6-267个月），可能太短，无法确定SRS治疗后所有潜在的神经、肿瘤控制和继发性恶性风险。
结论：
在本病例系列中，初始主要和补救性SRS的LTC率均超过90%。然而，近一半的患者需要额外的SRS治疗新的未经治疗的脑膜瘤。当比较NF2脑膜瘤患者的先期和补救性SRS时，未发现长期LTC（局部肿瘤控制）有显著差异。这些结果表明SRS是治疗NF2相关脑膜瘤的一种有价值且安全的选择。
在这项研究中，我们介绍了20年来初始主要或补救性SRS在NF2相关脑瘤治疗中的应用。该研究发现肿瘤控制率高，神经系统改善的潜力，AREs的风险低，发生新肿瘤需要重复SRS的比例高。
未来的多中心研究仍然需要扩大我们对NF2相关脑膜瘤患者最佳治疗策略的认识。