《Neurosurgical Review》杂志 2024 年11月20日在线发表巴西São Marcos Hospital的Ocílio Ribeiro Gonçalves , Hesdra Ferreira Lima , Carlos Eduardo Silva Borges , 等撰写的《伽玛刀立体定向放射外科治疗原发性震颤患者的疗效和安全性：系统综述和单臂荟萃分析。Efficacy and safety of stereotactic radiosurgery with gamma knife machine in patients with essential tremor: a systematic review and single-arm meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-024-03094-5.）。
引言
特发性震颤（ET）被认为是最常见的运动障碍，主要特征是双上肢震颤。治疗ET的外科选择包括伽玛刀放射外科（GKRS）和其他立体定向放射外科（SRS）模式。尽管这些选择有局限性，但SRS被认为是必不可少的方法。
特发性震颤（ET）影响全球约1%的人口和5-6%的65岁以上个体。ET严重损害心理健康和身体健康，大大降低生活质量。许多ET患者表现出对药物治疗的耐药性，因此需要手术干预。治疗ET的手术选择包括射频丘脑切开术（RFT）、丘脑腹侧中间核（VIM）热凝、深部脑刺激（DBS）、聚焦超声（FUS）和立体定向放射外科（SRS），其中重点是伽玛刀放射外科（GKRS）。然而，对于有出血风险的患者，包括接受抗血小板或抗凝治疗的患者、接受透析的患者或有出血倾向的患者，这些手术可能是有禁忌的。尽管存在这些限制，GKRS仍被认为是必不可少的方法。
关于GKRS在ET治疗中的应用的研究记录了各种各样的反应和并发症发生率，这可能与GKRS的基本局限性有关，例如定位的治疗位置不能根据术中发现和生理反馈进行调整，以及放射反应的多变性。
作者的研究旨在评估SRS（如GKRS）在震颤控制和ET治疗中相关不良事件的安全性和有效性，并关注该手术的长期结果。
方法
我们系统地对知名数据库进行了广泛的搜索，包括PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science。我们纳入了接受GRKS治疗的确诊ET患者的研究。在95%置信区间内采用比例率评价结果。
本系统评价和荟萃分析是按照Cochrane干预措施系统评价合作手册和系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）声明指南进行的。该协议预期于2024年5月14日在PROSPERO注册，协议号为CRD42024542664。
检索策略
我们系统地在数据库中进行了广泛的检索，包括PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science。我们的检索策略是精心设计的，以促进对主题的全面探索，利用一套全面的相关关键字。这些关键词包括“特发性震颤”[MesH术语]、“特发性震颤”、震颤、“伽玛刀”、“立体定向”、放射外科、“SRS”和“立体定向放射外科”[“essential tremor” [MesH Terms], “essential tremor”, tremor, “gamma knife”, “stereotactic”, radiosurgery, “SRS” and “stereo- tactic radiosurgery”.]。这种严谨的方法保证了检索最相关和最可靠的信息，使我们能够提供细致和充分的主题分析。两位作者（O.R.和H.F.）按照预先设定的检索标准独立进行文献检索，最终冲突由第三位作者（S.B.）解决。
合格标准
本荟萃分析的纳入标准仅限于接受GKRS治疗的确诊ET患者的研究。研究选择标准（纳入和排除标准）。排除标准包括综述、病例报告、信函、评论和非仅针对ET患者的研究。纳入标准为研究中有4名或更多患者的随机和非随机研究。
终点
主要观察指标为(1)手术成功率和(2)术后并发症发生率。次要结果是：(1)总震颤的Fahn-Tolosa-Marin （FTM）量表，(2)书写手震颤的FTM量表，(3)绘图手震颤的FTM量表，(4)饮水手震颤的FTM量表。
结果定义
主要观察指标为手术成功率、技术失败率和术后并发症发生率。当患者表现出接近或完全震颤消退或对治疗表现出改善/反应时，则认为治疗成功。次要结果是FTM震颤临床评定量表中震颤、书写、绘画和饮水成分的平均差值（MD），该量表由其开创性工作定义。
数据提取
两名作者独立进行了数据提取（O.R.和C.B.），并使用试点数据提取表收集了以下数据：作者、出版年份、研究类型、受试者人数、受试者年龄范围、受试者报告的平均症状持续时间、辐射剂量、放射外科位置和使用的机器。所有纳入研究的数据随后由第三位审稿人（H.C.）重新评估，任何差异通过讨论解决，直到所有审稿人对提取的数据达成共识。
质量评估
对于每一项纳入的研究，我们使用非随机干预研究的偏倚风险工具（ROBINS-I）评估偏倚风险[23]。用主要结果的漏斗图分析来调查发表偏倚。两位作者独立评估偏倚风险（G.M和O.R）。在讨论分歧的原因后，通过协商一致解决了分歧。
统计分析
采用R 4.3.2版本和RStudio 4.4.0版本（R Foundation for Statistical Computing）进行统计分析。所有分析均采用95%可信区间（CI）的随机效应模型，假设临床异质性。限制最大似然估计器用于合并单臂二元结果的比例，并用于合并连续结果的MD值。对于比例结果，当观察到的比例的大多数（>50 %）等于1或0时，应用Freeman-Tukey双反正弦变换。如果不满足前一个条件，但观察到的大部分比例小于0.2或大于0.8，则应用logit变换。异质性采用Cochran Q检验和I2统计量进行检验，I2 > 40%被认为具有显著异质性。
结果
我们纳入了12项研究，包括414名患者。SRS治疗成功率为86.6% （95% CI: 72.4 ~ 100%）。相反，总体失败率为13.4% （95% CI: 0.00至27.6%）。值得注意的是，9.7%的患者出现术后并发症（95% CI: 5.8-13.6%）。一项对5项研究的荟萃分析显示，GKRS治疗后震颤从FTM量表上有统计学意义的减少(MD -2.1；95% CI -2.5- -1.6；P < 0.01；I²= 81%)。8项研究的荟萃分析显示，GKRS治疗后，书写性震颤从FTM量表上有统计学意义的减少(MD -1.7；95% CI -2.3 - -1.2；P < 0.01；I²= 93%)。6项研究的荟萃分析显示，GKRS治疗后，从FTM量表中提取震颤的统计学显著减少(MD -1.9；95% CI -2.5 ~ -1.4；P < 0.01；I²= 80%)。最后，一项对3项研究的荟萃分析显示，在接受GKRS治疗后，饮水震颤从FTM量表上有统计学意义的降低(MD -1.6；95% CI -1.9 - -1.3；P < 0.01；I²= 11%)。
研究选择
我们在最初的数据库检索中确定了5344份报告（图1）。其中22份根据纳入标准进行了全面审查，最终分析中总共纳入了12项研究，包括414名接受GKRS治疗的患者。入组接受GKRS的患者年龄从70岁到93岁不等。纳入研究的其他特征见表1。
GKRS治疗后的成功率为89.0% (95% CI 72.4 - 99.2；I2 = 87%；图2)。术后并发症发生率为12.9% (95% CI 7.31 -21.7；I2 = 12%；图3)。5项研究的荟萃分析显示，使用GKRS治疗后，FTM量表中总震颤的减少具有统计学意义(MD -2.1；95% CI -2.5 ~ -1.6；P < 0.01；I²= 81%；图4)。8项研究的荟萃分析显示，GKRS治疗后，书写性震颤从FTM量表上有统计学意义的降低(MD -1.7；95% CI -2.3 - -1.2；P < 0.01；I²= 93%；图5)。6项研究的荟萃分析显示，GKRS治疗后，从FTM量表中提取震颤的统计学显著减少(MD -1.9；95% CI -2.5 ~ -1.4；P < 0.01；I²= 80%；图6)。最后，一项对3项研究的荟萃分析显示，使用GKRS治疗后，饮酒性震颤从FTM量表上有统计学意义的降低(MD -1.6；95% CI -1.9 ~ -1.3；P < 0.01；I²= 11%；图7)。
敏感性分析
我们对每个结果进行了留一分析，以解决目前存在的高度异质性。对于成功发生率（Supplementary Fig. S1）和术后并发症发生率（Supplementary Fig. S2）这两项结果，Kooshkabadi等的研究的遗漏将异质性降低到0%。对于震颤减少的结果，Sasada等人的研究将异质性降低到44% （Supplementary Fig. S3）。对于减少书写震颤的结果，没有任何一项研究的遗漏足以显著减少异质性。（补充图S4）。对于减少拉伸震颤的结果，Sasada等人的研究的遗漏将存在的异质性降低到0%（补充图S5）。
质量评价和发表偏倚风险评价
基于ROBINS-I工具，我们的分析在6项研究中发现了严重的偏倚风险，主要是由于所选研究的混淆。在6项研究中发现了中等偏倚风险，主要是由于报告结果的选择偏倚，因为这些研究没有提出预先注册的方案来支持报告的结果，以符合所有预期的结果。偏倚风险分析见补充图S6。
讨论
我们对文献进行了系统综述，以确定最初与GKRS治疗ET的安全性和有效性相关的研究。我们汇总了来自12项精选研究的数据，共包括414名患者。我们的荟萃分析的主要发现是：(1)治疗后和术后并发症的成功率为89.0% ，(2)用FTM量表测量的总震颤、写字手震颤、绘画手震颤和饮水手震颤明显减少。
在ET和治疗可能性方面，迄今为止我们只观察到各种外科手术。研究已经证明了使用GKRS治疗这些患者的有效性，其中大多数研究表明，使用GKRS治疗ET取得了一定的成功。虽然已有关于使用SRS治疗震颤的系统综述，但我们的研究的不同之处在于进行了一项专门评估GKRS治疗ET 的安全性和有效性的荟萃分析。
此外，先前的荟萃分析调查了放射外科丘脑毁损术在震颤治疗中的作用。然而，他们的分析包含了更广泛的震颤障碍，包括ET和帕金森病，而我们只关注ET。
除了RFT外，其他手术治疗如DBS和FUS也经常被考虑用于ET，每种治疗方法都有自己的优势和挑战。DBS以其在控制震颤方面的高效率而闻名，并在手术过程中提供实时调整，这可能有利于即时结果。然而，DBS有明显的局限性。它需要以侵袭性手术进行，由于植入了硬件，感染的风险增加，而且通常每3到5年就需要更换一次电池，增加了额外手术的需要。一些患者还报告在刺激过程中感觉不舒服。FUS是一种像GKRS一样的非侵袭性选择，已显示出减少震颤的有效性，但某些患者可能由于特定的限制而被排除在外。FUS不适用于MRI不兼容的金属植入物，如起搏器或脊柱固定装置，广泛的头皮瘢痕环，或颅内肿瘤。此外，FUS可能不适用于透析患者、活动性感染患者或严重疾病患者，或治疗期间无法长时间卧床的患者。不能停止抗血小板或抗凝治疗的患者通常也被排除在FUS之外。
虽然DBS和FUS的成功率与GKRS相当，但GKRS为手术风险较高或无法忍受DBS或FUS局限性的患者提供了一个有吸引力的选择。因此，扩大ET治疗策略以包括GKRS可以增加这些患者的选择和结果。
在我们综述的汇总分析中，我们发现成功率约为86.61%，这与几乎所有分析的研究一致。然而，我们确实观察到与Kooshkabadi等的研究存在差异，该研究显示成功率仅略高于40%。这项研究与其他研究的主要区别在于解剖结构的定位。
尽管GKRS为ET提供了许多好处，但并发症的发生率不容忽视。幸运的是，在我们的分析中，我们发现并发症的发生率很低，在6项报道的研究中约为9.7%。这一信息支持了治疗的安全性及其改善患者生活质量的潜力。考虑到其他手术选择，GKRS仍然是一个很好的选择，因为大多数ET患者是老年人，可能同时有合并症，包括使用口服抗凝剂、心脏和呼吸系统疾病。如果接受DBS或RFT，所有这些因素都可能增加并发症的风险，甚至可能导致死亡。DBS和RFT对震颤的控制确实在90%左右，但相关的并发症如出血、感染、惊厥、脑疝、肺栓塞、晚期机械性并发症和死亡都可能发生，并且与GKRS不同。在几乎所有的研究中，震颤评估都使用FTM 量表进行评估，包括术前和术后。
在汇总结果中，我们观察到GKRS对ET的总震颤和书写手震颤有显著改善。此外，观察到FTM量表显着降低，为患者带来更多的自主性和生活质量，特别是在写作，绘画和饮水能力方面。最新的指南建议用药物治疗ET，这是A级推荐。关于手术选择，单侧丘脑毁损术和DBS推荐为C级，而SRS丘脑毁损术推荐为U级，因为缺乏强有力的数据支持这一创新选择。我们的研究表明，尽管并发症发生率低，但在成功率方面取得了良好的结果，支持将这种治疗方式纳入ET的可能性。
我们的研究表明，GKRS作为ET治疗的一种选择的有效性和安全性。一些分析的研究将这种治疗方法与其他方法进行了比较，并显示出良好的结果。然而，值得注意的是，目前的文献缺乏比较GKRS、RFT、DBS和FUS的前瞻性随机试验，这将为这一主题提供更有力的证据。
本研究主要基于回顾性研究或前瞻性非随机试验。这项研究的重要性在于它对放射外科发展的贡献，为GKRS的临床应用提供了坚实的基础。未来的研究应该旨在通过纵向研究来扩展我们的发现，并延长随访期，以评估长期结果和完整的个体患者震颤量表。不同类型放射外科或其他治疗方式之间的比较研究可以明确特定震颤特征或患者人口统计学的最佳方法。
局限性
虽然这项研究提供了有价值的见解，但它也有局限性。包括回顾性和前瞻性研究引入了研究设计、质量和潜在偏差的可变性。从FTM量表中观察到的震颤基线平均差异的异质性表明报告标准或程序技术的差异，这可能影响对安全结果的解释。此外，大多数数据是从小样本量的研究中收集的，这可能限制了研究结果的普遍性。该分析还缺乏详细的患者震颤数据，例如6个月和12个月后的个体患者震颤量表，这可能会影响治疗方法。
结论
我们的研究结果显示，GKRS治疗ET的总体成功率高，总体失败率低，术后并发症的总体发生率相对较高。因此，GKRS似乎是一个有效和安全的选择来管理这些患者在选定的科目。这项研究的重要性在于它对放射外科发展的贡献，为GKRS的临床应用提供了坚实的基础。