《World Neurosurgery》 2024年11月2日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Amirhossein Akhavan-Sigari , Yusuke S Hori ,Paul M Harary ,等撰写的《立体定向放射外科治疗绒毛膜癌脑转移：示范病例报道和系统综述。Stereotactic Radiosurgery for Choriocarcinoma Brain Metastases: Illustrative Case Presentation and Systematic Review》（doi:10.1016/j.wneu.2024.10.116.）。
背景：
绒毛膜癌（ Choriocarcinoma ，CC ）是一种罕见的进袭性生殖细胞肿瘤。原发性CC伴脑转移瘤（BM）患者的预后报告证据有限。迄今为止，只有少数病例报告记录了SRS治疗CC（绒毛膜癌） BM（脑转移瘤）中的使用。
绒毛膜癌是一种进袭性的、罕见的生殖细胞肿瘤。它可以在妊娠期和非妊娠期表现出来，后者包括睾丸CC作为非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤（nonseminomatous germ cell tumors）的一种亚型。在5种睾丸非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤中，纯CC被认为是最罕见的。
在近三分之一的CC病例中观察到有远处转移，可能是由于它们的快速生长和侵犯血管系统的倾向。1-3个脑转移瘤（Brain metastasis， BM）占10-20%，具有显著的致病率和死亡率风险，多由颅内出血引起。
手术干预和大剂量化疗是治疗CC脑病变的首选方法。立体定向放射外科（SRS）是一种避免对周围结构辐射的靶向放疗。2009年报道了SRS治疗原发性颅内CC的有效疗效，之前只有3篇报道记录了SRS治疗CC的BM。我们提出了一使用SRS治疗3例患者的7 个CC- BM的研究系列，为这种方法的结果提供了见解。我们的单中心病例系列对CC-BM的现有文献有所贡献，凸显在这种具有挑战性的临床情况下探索替代治疗方式的重要性。
方法：
我们回顾性评估1998-2024年间接受SRS治疗的纯（ pure）CC-BM患者。采用RECIST标准评价SRS治疗后病灶随访大小和局部肿瘤控制情况。根据系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目，对CC-BM进行了全面的文献检索。
参与者
本研究是对我院所有接受SRS治疗的CC型BM患者的回顾性研究。本研究得到了我们机构伦理审查委员会的批准。检索行SRS的CC-BM患者的电子病历。我们最初确定了11例符合纳入标准的患者。随后，在对排除标准进行评估后，8名患者被排除在分析之外（图1）。纳入标准包括1998年至2024年间在斯坦福医学中心诊断为CC的患者，这些患者随后发展为继发性CC-BM并接受了SRS治疗。缺乏脑成像随访或诊断为混合生殖细胞肿瘤的患者排除在研究之外。
图1。选择接受立体定向放射外科治疗的绒毛膜癌脑转移患者纳入研究的过程流程图。
靶区勾画及计划
SRS使用CyberKnife （CK）进行，CK是一种机器人SRS系统（Accuray Inc., Sunnyvale, California， USA）。治疗计划过程包括获得高分辨率对比增强磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT），通过感兴趣的区域进行薄层扫描。在获得知情同意后，患者接受了Aquaplast面罩制作和薄层CT和Q3 MRI （T1加权对比）。在使用CK SRS系统仔细检查融合和计划的完整性和充分性后，然后在CK SRS Multiplan治疗计划工作站上融合立体定向扫描，以进行进一步的分析和计划。使用Precision软件（Accuray Inc ., Sunnyvale, California， USA）勾画靶体积。肿瘤的总体积是根据造影增强的病变在影像学研究中显示。以一种迭代的方式，为这种病变制定了治疗计划。剂量处方和给量是基于先前的研究。
随访及评估
治疗后密切监测患者，每3个月或出现新症状时定期随访。放射影像学评估，包括前2年每隔3个月进行一次对比增强MRI检查，然后每半年进行一次，计划评估治疗效果并监测疾病进展。使用RECIST（实体肿瘤反应评价标准）指南评估肿瘤对CK SRS的反应。
统计分析
统计分析使用SPSS version 29 （IBM Corp., Armonk, New York， USA）对数据集进行分析。计算描述性统计，包括正态分布变量的平均值和非正态分布变量的中位数，以总结研究人群的人口学特征和治疗结果。
系统综述
使用PubMed/MEDLINE， Embase和Web of Science数据库进行初步搜索，使用以下搜索策略：“绒毛膜癌”（“脑转移”或“脑转移瘤”或“颅内转移”）和（“外科切除”或“显微外科”或“立体定向放射外科”或“立体定向”或“射波刀”或“伽玛刀”）。[“Choriocarcinoma" AND (“Brain metastases" OR “Brain metastasis” OR “Intracranial metastasis") AND (“Surgical resection” OR “Microsurgery" OR "Stereotactic radiosurgery" OR “Stereotactic body" OR “Cyberknife" OR “GammaKnife"). ]
纳入标准如下：1)描述CC BM；2)纳入成人患者。
排除标准如下：1)无法获得英文摘要或全文；2)文章未包含原始患者资料；3)重复条目。项目筛选按照PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南进行我们的结果生成了一个PRISMA流程图。
我们最初的检索得到249篇文章（图4）。在排除重复记录后，筛选了212篇独特的文章。在这些文章中，分别有59篇和135篇在标题筛选和全文筛选中被排除。
图4。PRISMA流程图和检索结果。
然后对剩下的18篇文章进行全文回顾（表4）。这些文章中大多数记录了手术切除作为局部治疗方式，而只有3例记录了使用SRS治疗CC-BM。
表4。手术切除和立体定向放射治疗绒毛膜癌脑转移报道的文献综述。
结果：
在我们的研究中，3例7 CC-BM患者接受了SRS治疗。2例男性睾丸CC， 1例女性妊娠期CC（ Two were male with testicular CC and one was female with gestational CC），病灶中位直径为8 mm，治疗时中位体积为0.14 cm3。3个月和6个月的MRI显示中位直径分别减少到6mm和4mm。在最后一次随访中，一个病变在SRS治疗后15个月出现局部进展，一个病变持续完全缓解。我们的系统综述获取到249篇文章。经筛选后，共有18篇报告被确定为CC BM。在这些病例中，只有三个单独的病例记录有使用SRS治疗CC BM。
在我们的研究中，3例中位年龄为34岁的患者，表现为7个 CC BM，接受了SRS治疗。其中男性睾丸CC 2例，女性妊娠CC 1例，患者特征汇总见表1。他们都没有接受过手术干预或全脑放疗（WBRT）转移性病变。在对其脑病变进行干预时，所有患者均观察到并发肺转移。中位总生存期（从SRS到死亡或最后一次随访的时间）为8个月。
表1。患者特征和结果概述
在治疗病灶方面，有7个病灶接受了SRS治疗（表2）。治疗时病灶的中位最大直径为8 mm，总体积为0.14 cm3。最大病变位于枕叶，直径为25mm，分3次治疗，边缘剂量为27gy，按82%等剂量线。其他病变使用处方剂量为20或22 Gy的单次SRS治疗。在最初的随访影像期间（治疗后3个月），没有病变显示进展，1个病变显示完全消退。第3个月和第6个月的MRI显示病变中位最大直径分别减小至6mm和4mm。在最后一次随访影像中，最大的病变（病变1）在治疗15个月后出现局部进展。其他病变在最后一次随访成像时仍得到局部控制（表3）。
表2。基线病变和治疗特点概述。
表3。病变随访情况
病例展示
病例1
一名43岁男性患者被诊断为睾丸CC，在脑部病变接受SRS治疗前1个月行单侧睾丸切除术。在最初的检查中，患者被发现有一个孤立的BM和多个肺转移。他开始顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺（VIP）化疗4个周期。第一个治疗周期结束后，患者出现新发复视和视野缺损。新的脑部成像显示多发新的增强病灶。患者接受SRS治疗。
检查共发现4个CC BM（表2），最大病变面积达7.47 cm3（图2）。患者接受间歇MRI随访。在接受治疗的4个病变中，最大的病变在15个月的随访影像中显示局部进展（表3和图3）。
图2。对比后T1加权磁共振成像显示左侧枕骨大病变（病例1病变1，实箭头）。放射外科计划显示等剂量线：27 Gy（绿色）；13.5 Gy（浅蓝色）；8.75 Gy（蓝色）。
图3。治疗后3个月的磁共振成像显示病灶大小明显减小，增强消失(A)。最后一次随访磁共振成像(B)显示新的扩大增强Q4。
表3。病变随访情况。
病例2
一名26岁的人类免疫缺陷病毒阳性女性被诊断为转移性CC，累及肺、脑、脊柱、肾脏和肝脏。肺活检和其他初步检查证实了妊娠期CC的诊断，由于转移性病变导致脊髓受压，患者接受了胸椎板切除术和融合。患者接受每周一次的EMA-EP（依托泊苷、甲氨蝶呤、放射线菌素-依托泊苷、顺铂）化疗方案（表1）。单发脑病变用CK SRS单次分割治疗，最大剂量为28 Gy。6个月的随访MRI显示病灶局部得到控制（表3）。扫描还发现2个小的新病灶，考虑SRS治疗。然而，病人出现发烧，并被诊断为坏死性肺炎。BM治疗被推迟。患者在SRS治疗后7个月无反应，复查CT显示右侧大量颅内出血。她被诊断为脑死亡，并在诊断出出血性卒中后不久死亡。
病例3
一名34岁男性患者被诊断为睾丸癌CC：初步检查显示多发肺结节。他接受单侧睾丸切除术，病理证实为CC。原计划4个周期BEP（博来霉素、依托泊苷、铂剂）化疗，但由于肺部不良事件，后2个周期改为VIP方案。在最后一个VIP化疗周期中，由于肾功能不全，顺铂被卡铂替代。化疗完成后，患者出现左侧无力，并发现2个转移性脑部病变，采用CK SRS治疗（表2）。
由于β-人绒毛膜促性腺激素水平升高，患者开始使用吉西他滨和奥沙利铂治疗3个周期，随后进行自体干细胞移植。六个月的脑部MRI随访显示，先前治疗过的病变有稳定的治疗反应。然而，患者发现大量颅内新发病灶，胸部/腹部/骨盆CT显示多发大肺转移灶，大至11厘米肝转移灶，8厘米胰腺转移灶。患者病情迅速恶化，在诊断为全身性进展后不久死亡。
讨论：
CC型脑转移瘤易发生颅内出血，急性表现为蛛网膜下腔出血或颅内动脉瘤，破裂风险增加。在这种情况下，立即手术干预是必要的。然而，在本研究中，我们关注的是放射外科治疗稳定的纯CC-BM，以评估这些病变对SRS治疗的反应。
关于放射外科治疗CC-BM的文献很少，只有3例病例报告记录了使用SRS治疗CC-BM。Leslie等在1996年的一份报告中，使用伽玛刀SRS （Elekta, Stockholm, Sweden）有效地治疗了位于右侧颞叶的8mm CC转移性病变，将50 Gy的剂量以单次递送到病变的等中心。由于病变靠近视神经束，神经外科切除不可行。该患者在SRS治疗期间接受了同步化疗。另一例涉及大脑松果体区的原发性CC，使用立体定向放射治疗有效地治疗。按80%等剂量线，40Gy的治疗剂量，分10次给予。随后，在6周的时间里，患者接受由29次分割组成的颅脑脊柱照射导致病变完全消退。
在我们的研究中，我们评估了SRS治疗3例CC-BM的可行性。这项研究代表了迄今为止在这种恶性肿瘤和治疗方式的背景下检查的最大的患者系列。在我们的研究中，3例患者中有2例在研究期间死于该疾病，中位生存期为8个月。妊娠期CC和非妊娠期CC表现出明显的预后差异，非妊娠期CC与预后明显较差和化疗反应性降低相关。男性纯CC通常预后最差；然而，在我们的研究中，患者1在46个月的随访期后仍然存活。
在治疗方面，除了我们队列中最大的病变体积为7.47 cm3，3次分割治疗，边缘剂量为27 Gy外，所有病变均使用单次SRS治疗。虽然较高的剂量是可行的，但根据我们的经验、病人的病情、同一疗程中其他病变的治疗情况，以及关于脑转移瘤的现有文献，我们决定继续使用处方剂量，以尽量减少辐射引起的毒性和坏死。治疗的中位处方剂量为20 Gy，按中位76%的等剂量线，最大剂量可达28 Gy。
在我们的队列中，治疗的中位病变直径相对较小（8毫米），只有1个病变直径超过2厘米。大多数病变(7个中的5个；71.4%)直径小于1cm。在6个月之前，没有任何先前照射过的病变显示出有进展的迹象，表明有希望控制病变。
尽管WBRT仍然是不可切除多发性脑转移瘤患者姑息治疗的合适选择，但围绕神经毒性和生活质量下降的担忧，强调了替代治疗策略的必要性。 SRS治疗无论是单独使用还是与其他治疗方式联合使用，都是治疗任何来源的脑转移瘤的一种有希望的治疗方式。在RTOG（放射治疗肿瘤组）9508试验中，SRS联合WBRT被证明对不可切除的单发BM患者有效，并被推荐用于2和3个的BM。Mengue等的另一项研究表明，与单纯手术相比，大分割立体定向放疗联合手术可增加局部肿瘤控制。
在我们的研究中，没有患者在接受SRS治疗前接受过手术干预或WBRT治疗。强调SRS干预后转移性病变治疗反应的异质性是相关的。虽然某些病变对治疗表现出完全或部分反应，但其他病变在整个随访期间表现稳定，甚至有进展迹象。我们研究中的所有患者同时接受了系统性治疗干预，包括化疗和造血干细胞移植（表1）。
在解释我们的研究结果时，需要考虑几个局限性。第一，回溯性和研究的样本量小固有地引入了潜在的偏倚，包括选择偏倚和信息偏倚，这可能会影响我们结果的普遍性，并限制我们结论的稳健性。此外，治疗方案的异质性，包括SRS治疗方案和伴随的全身治疗的差异，可能会混淆对治疗结果的解释。相对较短的随访时间可能妨碍对长期治疗效果和潜在的后期效应进行全面评估。
结论：
SRS是一种可行的治疗CC（绒毛膜癌）BM（脑转移瘤）的方法，特别是在不需要立即手术治疗的情况下。这是迄今为止评估SRS治疗CC BM结果的最大的报道。
尽管我们的队列规模小和存在多种混杂因素造成了固有的局限性，但我们的研究支持特别是在不需要立即手术干预的情况下，SRS治疗作为CC-BM的可行治疗方法。治疗6个月后，SRS显示所有病例肿瘤控制良好。这些结果强调了SRS治疗CC脑转移瘤（BM）的潜在疗效。然而，需要在更大的患者群体中进行进一步的研究来验证这些发现，并进一步探讨SRS作为CC相关脑转移瘤的主要治疗方式的作用。