《NPJ Breast Cancer》杂志 2024年11月21日在线发表美国H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute的Vaseem M Khatri , Mariella A Mestres-Villanueva , Sreenija Yarlagadda ,等撰写的《多中心报道曲妥珠单抗和立体定向放射外科治疗HER2阳性和低HER2乳腺癌脑转移瘤。Multi-institutional report of trastuzumab deruxtecan and stereotactic radiosurgery for HER2 positive and HER2-low breast cancer brain metastases》（doi: 10.1038/s41523-024-00711-w.）。
曲妥珠单抗-德卢替康（T-DXd）已显示颅内疗效；然而，立体定向放射外科（SRS）的安全性和有效性数据仍然有限。对HER2+或低HER2转移性乳腺癌进行T-DXd联合SRS治疗活动性脑转移瘤的多中心评价。
我们确定了34例患者在48个SRS疗程中所治疗的215个病变。从开始T-DXd的中位随访时间为13.9个月。每个病灶24个月时症状性放射性坏死的累积发生率为2.1%，每位患者的为11%。12个月的LC（局部控制率）为97%。低HER2与较差的远处颅内控制（DIC）（调整后的HR为2.5,95% CI为1.1-5.6,p = 0.03）和较差的全身无进展生存（PFS） （HR为4.1,95% CI为1.6-10.7,p = 0.004）相关。
同步进行SRS和T-DXd具有良好的局部控制性，没有增加放射性坏死的风险。与HER2+相比，低HER2的疾病与较差的全身PFS和DIC合并T-DXd相关。
引言
大约15%的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2 （HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）患者和30%的HER2+或三阴性乳腺癌（TNBC）患者将发展为脑转移瘤（BM）。脑转移瘤的发展与预后不良和损害生活质量有关。
局部治疗长期以来一直是BM医疗管理的标准。立体定向放射外科（SRS）用于有限的颅内疾病，并提供良好的局部控制，接近或超过90%；然而，患者经常在放射外科治疗区之外发展新的转移灶。SRS也很复杂，主要是放射性坏死（RN），尽管在现代剂量方案和限制下，其发生率<10%。
全身治疗的进步提高了患者的生存率，但也增加了BM的累积风险。此外，较新的全身性药物，特别是HER2靶向治疗，具有颅内活性。HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如neratinib（来那替尼）、lapatinib（拉帕替尼）和tucatinib（图卡替尼），以及HER2靶向单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）的开发与生存率的提高有关，在某些情况下，还与颅内控制的改善有关。然而，据报道，SRS和ADC联合使用会增加RN的发生频率。
德曲妥珠单抗，（Trastuzumab deruxtecan ，T-DXd）是一种ADC，由HER2靶向单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂组成，由肿瘤细胞中上调的溶酶体选择性切割的四肽连接体结合，具有高药抗比（8:1）。拓扑异构酶抑制剂具有高膜通透性，理论上可以通过对邻近肿瘤细胞的旁观者效应来增强抗肿瘤活性，而不考虑HER2的表达。事实上，与destiny - breast - 02和destiny - breast - 03试验中医生选择的治疗方案（卡培他滨+曲妥珠单抗或卡培他滨+拉帕替尼）和曲妥珠单抗药物偶联物（emtansine） （T-DM1）相比，T-DXd在单臂试验中显示出良好的疾病控制和生存结果。最近的一项进展也是这些药物在低HER2患者中的疗效，定义为免疫组织化学（IHC） 1+或2+，没有原位杂交（ISH）扩增，如destiny - breast所报道的那样。
值得注意的是，在destiny - breast - 01， - 02和- 0319的汇总分析中，这些试验报告了无症状或稳定和治疗的BM患者的良好疾病控制。DESTINY-Breast01报道了BM患者的亚组分析，发现78%的患者先前接受过局部治疗，并且在T-DXd开始前需要60天的洗脱期。由于这些试验排除了活动性或进展性脑转移瘤，TUXEDO-1和DEBBRAH试验进行了进一步的研究，获得了良好的缓解率、PFS和生活质量。然而，关于先前或随后的RT的细节没有报道，并且关于安全性和有效性的联合策略尚未进行前瞻性调查。此外，关于低水平HER2脑转移瘤治疗的报道也很缺乏，因为DEBBRAH尚未报道该亚组的结果，DESTINY-Breast04报道的稳定治疗脑转移的颅内ORR仅为25%。
在本报告中，我们详细介绍了T-DXd和SRS联合治疗HER2+和低水平HER2BM的多中心肿瘤学和安全性结果。
方法
根据莫菲特癌症中心、迈阿密癌症研究所和俄亥俄州立大学IRB的批准，我们从特定机构的数据库中确定了三家机构接受T-DXd治疗的患者，分别位于佛罗里达州坦帕市、佛罗里达州迈阿密市和俄亥俄州哥伦布市。考虑到该研究的回顾性，我们放弃了知情同意。
我们纳入了从2020年8月开始接受T-DXd治疗MBC和SRS治疗新发和进展性BM的患者。所有患者都接受了FDA批准的起始剂量，或者即使根据治疗医生的判断减少了剂量，他们也被包括在内。如果SRS在T-DXd开始前或停止后超过3个月，如果在T-DXd之前诊断为柔脑膜癌，或者单独接受全脑放疗，则排除患者。根据destiny - breast - 04， HER2-low定义为IHC 1+或2+，无ISH扩增。患者随访至2023年11月。
立体定向放射外科技术
根据治疗技术，使用热塑性面罩或立体定向框架固定患者。对于基于直线加速器的治疗，在治疗第一天前最多2周获得计划CT扫描并与T1加权对比增强MRI共同配准；对于接受伽玛刀SRS治疗的患者，在治疗前48小时进行基于MR的定位扫描。总肿瘤体积（GTV）被划定为对比增强疾病。对于基于线性加速器的SRS，使用均匀的1-2 mm膨胀来创建计划靶体积（PTV），但对于基于伽玛刀的SRS，不使用PTV外扩。
治疗方案由一名放射肿瘤学家和一名神经外科医生审查。治疗采用3D适形弧线或调强放射治疗，使用6MV x射线线性加速器，或使用Leksell伽玛刀Icon（Elekta, Stockholm, Sweden）。使用锥形束CT进行日常图像引导。使用ExacTrac （Brainlab AG，慕尼黑，德国）、光学表面监测系统（OSMS）或带有红外立体摄像机的高清运动管理（HDMM）系统（瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，）跟踪分次内运动。如果在T-DXd治疗期间和最后一次输注日期后1个月内给予SRS治疗，则被认为与T-DXd同步发生。
随访
治疗后每2-4个月由放射肿瘤学家、内科肿瘤学家、神经肿瘤学家或神经外科医生进行一次增强脑MRI的体格检查。局部失败被定义为先前照射体积内的对比增强，根据RANO-BM标准，在随后的成像中保持一致或显示持续进展的增强≥20% 。远处失效被定义为新的转移或在先前照射体积之外的小脑膜增强。颅外功能失效定义为FDG PET/CT、CT胸/腹/骨盆或锝99-m骨扫描上出现新的或扩大的病变。症状性放射性坏死是通过MR灌注、MR波谱和/或病理诊断，并经过多学科讨论，包括现有的临床、放射有效学和病理信息，以及新的或进展性神经症状的出现。
统计分析
以死亡作为竞争事件计算放射性坏死的累积发生率。从T-DXd开始使用Kaplan-Meier方法估计总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。局部和远处颅内控制（DIC）从SRS日期或分次治疗的第一天开始测量。采用Cox比例风险模型识别显著预后变量。在单变量分析（UVA）中显著（p < 0.05）的变量被纳入多变量分析（MVA）。采用jmp17 （SAS Institute Inc ., Cary， NC）进行统计分析。
结果
患者及治疗特点
患者特征总结于表1。34例患者215个病灶共接受了48个SRS疗程的治疗。放射外科治疗详情列于表2。
从T-DXd开始到每个SRS疗程的中位随访时间分别为13.9个月（范围0.9-31.8）和11.8个月（范围0.1-30.2）。19例（56%）患者先前接受过颅内放疗。172例（80%）病灶采用单次SRS治疗，43例（20%）病灶采用分次SRS （fSRS）治疗。117例（54%）病变同步行SRS和T-DXd。中位GTV尺寸为0.05 cc (0.002-33.04 cc)，中位PTV尺寸为0.30 cc （0.04-65.01cc）。单次分割SRS的中位剂量为22 Gy（范围15-24 Gy）， fSRS的中位剂量为24 Gy（范围15-35 Gy），为3次分割（范围3 - 5）。术后治疗6例（3%）病变。
表1患者特征
表2治疗特点
毒性
3例患者有3个（1%）病灶出现症状性放射性坏死。每个病灶24个月的累积放射性坏死发生率为2.1%（图1A），每位患者的为11%（图1B）。
2个病变同时接受T-DXd和SRS， 1个病变在T-DXd之前接受SRS治疗。病变大小与症状性放射性坏死的发生率无显著相关性(对于病变大小≤0.05 cc vs >0.05 cc， Fisher精确检验p = 0.12；病变大小≤14cc vs > 14cc P = 0.93；Logistic回归p = 0.59)。1个病灶采用基于直线加速器的SRS治疗至20 Gy， GTV大小为0.12 cc， PTV大小为1.12 cc。该患者给予维生素E和己酮可可碱（pentoxifylline）治疗，并开始使用地塞米松和乳香提取物（Boswellia extract）。另一名患者在最初的BM诊断时接受了15次37.5 Gy的WBRT，并在大约1年后接受了3次24 Gy的fSRS， GTV为6.7 cc， PTV为15.1 cc。该患者在T-DXd之前也接受了7个月的T-DM1治疗，但在T-DM1治疗期间未接受任何颅内放射外科治疗。SRS后2个月诊断为RN，病情进展迅速，使用地塞米松治疗1.9个月，最初改善，随后恶化。注意到患者有全身和颅内进展，并在计划开始贝伐单抗治疗放射性坏死之前选择临终关怀。RN可能也是导致她死亡的一个因素。第三例病变接受基于伽玛刀的SRS照射20 Gy， GTV大小为0.27 cc。由于颅内症状，该患者需要延长地塞米松减量2.5个月。没有发现其他意想不到的毒性。
图1。(A)每个病灶和(B)每个患者症状性放射性坏死的累积发生率。
局部和远处控制
8个病灶（4%）局部复发。12个月和24个月的LC率分别为97% （95% CI 93-99%）和88% (95% CI 75-94%)，图2。HER2状态、手术切除、SRS/FSRT、病变大小或既往全身治疗在局部控制方面没有差异，补充表1。一名患者有两个单独病变的局部复发，在同一疗程中治疗，并在同一次MRI随访中发现复发。
图2：所有治疗病灶的局部控制分析。
Kaplan-Meier曲线用于局部控制。
中位DIC为7.3个月（95% CI 3.7-9.1），其中12个月发生率为27% (95% CI 14-46%)， 24个月发生率为6% （95% CI 1-31%）。低HER2-疾病与远处颅内失效相关（HR 3.1, 95% CI 1.4-6.8, p = 0.006）， HER2+疾病的12个月DIC发生率为43%，低HER2-疾病为9%，图3A。与T-DXd后的SRS相比，同时SRS和T-DXd与DIC改善相关（HR 0.15, 95% CI 0.03-0.76, p = 0.02）。在MVA上，两者仍与远处颅内失效相关(调整HR为HER2低vs HER2+ 2.5, 95% CI 1.1-5.6, p = 0.03；SRS并发vs 0.14后调整HR， 95% CI 0.03-0.72, p = 0.02)，表3。
图3：远处颅内控制和全身无进展生存分析的HER2状态。
Kaplan-Meier曲线(A)远处颅内控制(B)由HER2状态引起的全身无进展生存。
表3远处颅内控制的Cox比例风险模型
4例（12%）患者在T-DXd开始治疗后9.6个月（1.4-19.6个月）出现柔脑膜疾病。4例患者中有1例事先接受了开颅手术和BM切除术，然后接受了3次24 Gy的术后fSRS，术后腔GTV为30.2 cc， PTV为49.6 cc。
系统性PFS
18例患者（53%）进展为颅内外病变。中位系统PFS为7个月（95% CI 3.3-11.8个月），12个月和24个月的系统PFS率分别为32% （95% CI 17-51%）和27% （95% CI 14-47%）。
低HER2水平疾病与全身性进展或死亡显著相关，HER2+患者12个月的全身性PFS为48%，HER2低水平患者为6% (HR 4.1, 95% CI 1.6-10.7, p = 0.004)，图3B，表4。
表4系统性PFS的Cox比例风险模型
总生存期
在分析时，12例（35%）患者死亡。中位总生存期未达到（NR） （95% CI 10.7 - NR）， 12个月和24个月的OS率分别为64% （95% CI 45-80%）和53% （95% CI 33-72%）。HER2+和低HER2-疾病的总生存率有显著差异，12个月总生存率分别为43%和9%（死亡风险比为2.4,95% CI 0.7-8.0, p = 0.14）。死亡与年龄、T-DXd起始时的KPS、激素受体状态、先前接受图卡替尼或T-DM1或手术切除无显著相关，补充表2。
讨论
在这份联合SRS和T-DXd的报告中，我们注意到一些发现。首先，T-DXd合并SRS并没有增加症状性RN的发生频率。其次，T-DXd和SRS联合治疗乳腺癌BM的预后良好，具有与单独SRS相当的良好的局部控制。第三，与HER2阳性患者相比，低HER2患者的T-DXd结局明显更差，系统性PFS和DIC更差，OS也有更差的趋势。
在亚组分析以及TUXEDO-1和DEBBRAH试验中，已经证实了T-DXd的颅内活动。重要的是，研究现有局部治疗方法的结果，以评估潜在的毒性以及协同作用，以优化这些晚期乳腺癌患者的结果。合并ADC（包括T-DM1、T-DXd和sacituzumab- govitan）的SRS报告指出，症状性辐射坏死的风险可能增加。然而，在这些系列中，大多数患者接受了T-DM1治疗，Lebow等人的研究中为53%，Koide等人的研究中为92%。据报道，T-DM1和SRS治疗的RN发生率较高，其机制可能是T-DM1靶向反应性星形胶质细胞，通过上调水通道蛋白-4 （Aqp4）增加辐射诱导的细胞毒性和星形胶质细胞肿胀。我们之前的一系列T-DM1和SRS报告了一例有症状的放射性坏死病例，中位随访时间为13.2个月。
考虑到有效载荷、药代动力学和并发治疗定义的差异，使用SRS独立评估每个ADC以更清楚地描述风险和潜在益处是很重要的。T-DM1的半衰期约为4天，而T-DXd的半衰期为6天，而sacituzumab-govitecan（戈维替康-沙西妥珠单抗）的半衰期仅为16小时。因此，同时治疗的生物学定义取决于每种药物的药代动力学，并且一种药物的数据不能外推到另一种药物。此外，无论代理是什么，这个定义都是不一致的。每例患者24个月时症状性放射坏死的累积发生率为11%，我们的TDX-d放射坏死发生率低于Koide和Lebow等人的报道。然而，重要的是要注意症状性坏死的潜在破坏性影响，因为放射性坏死可能是本系列中一位患者死亡的一个促成因素。该患者确实并发颅内和全身进展，并且先前接受了37.5 Gy的WBRT。由于新的ADC如TDX-d和sacituzumab govitecan（戈维替康-沙西妥珠单抗）在BM的治疗中显示出潜在的疗效，因此单独评估潜在的协同作用、疗效和风险是很重要的。
单独使用TDX-d治疗脑转移瘤的初步疗效已有报道。DESTINY-Breast03试验中TDX-d亚组分析的结果显示，与接受T-DM1合并BM治疗的患者的3个月相比，中位PFS为15个月。我们注意到HER2+和HER2低水平疾病的系统性PFS有显著差异。在destiny - breast - 04试验中，共有24例BM患者接受了HER2低水平疾病的治疗，中位治疗持续时间为6.6个月。在本试验中，稳定的、治疗过的脑转移瘤占患者总数的5%。虽然交叉试验比较困难，但DESTINY-BREAST-03和04试验中BM人群的比较似乎与我们基于HER2状态的研究中注意到的差异一致。这些系统性PFS的差异也出现在SRS治疗后的颅内反应中，DIC在SRS治疗后也有显著差异。这也导致了HER2+疾病生存率提高的OS趋势。
在我们的研究中，我们报告了良好的局部控制，没有基于HER2阳性的差异。在我们的研究中，四分之一的患者出现症状，在所治疗的215个病变中，24个月的局部控制率为88%。TUXEDO-1研究了活动性脑转移，无论是新发和未治疗的，还是既往局部治疗后的进展性脑转移，仅HER2+疾病的RANO-BM颅内反应率（ORR-IC）为73%，新发病变为100%，既往治疗病变为66.7%。先前治疗过的病变占研究组的60%。DEBBRAH试验报告，未经治疗的新发BM的ORR-IC为50%，先前局部治疗后病变进展的ORR-IC为44%。我们的数据显示，接受SRS治疗后局部控制良好，需要进一步的前瞻性数据来研究联合治疗的潜在协同作用。应用TDX-d进行SRS的时机选择有待进一步探讨。考虑到TDX-d的潜在颅内反应，可以预先评估TDX-d，以减少SRS治疗的脑转移灶的大小和体积。本研究的局限性包括其回顾性设计与异质组患者有关TDX-d和SRS的时间和治疗特点。
在我们的研究中，SRS和T-DXd联合用药耐受性良好，并对HER2+和低水平HER2乳腺癌BM提供了良好的局部控制。与HER2阳性乳腺癌相比，低HER2乳腺癌合并SRS和T-DXd的预后更差。前瞻性调查是有必要的，可以为这一高度脆弱的患者群体建立一个明确的治疗模式。