《Frontiers Oncology》杂志 2024 年10月22日在线发表瑞士University Hospitals of Geneva的Edouard Romano , Sebastien Tran , Assma Ben Aissa ,等撰写的《BRAF/MEK抑制剂治疗的黑色素瘤患者脑立体定向放射外科治疗后的转移瘤超早期有症状性假性进展：一个病例报道和文献综述。Very early symptomatic metastasis pseudoprogression after stereotactic brain radiosurgery in a melanoma patient treated with BRAF/MEK inhibitors: a case report and review of the literature》（doi: 10.3389/fonc.2024.1449228.）。
引言：
最近在黑色素瘤脑转移瘤（BMs）的治疗方面发生了重大变化，无论是在局部治疗领域，随着立体定向放疗（RT）的兴起，还是在全身治疗领域，随着免疫治疗和靶向治疗（TT）的出现。这些进展带来了新的挑战，特别是关于新的TT（特别是BRAF/MEK抑制剂）和照射之间的潜在相互作用。通过一个临床病例，我们将讨论以前未在文献中描述的副作用：在接受达拉非尼-曲美替尼治疗的患者中，脑立体定向放射外科（SRS）治疗后的超早期假性进展（PP）[Through a clinical case, we will discuss a side effect not previously described in the literature: ultra-early pseudoprogression (PP) following brain stereotactic radiosurgery (SRS), in a patient treated with dabrafenib-trametinib. ]。
脑转移瘤（Brain metastasis, BMs）是肿瘤治疗中一个日益复杂和重要的课题。目前，脑转移发生在20%的全身性癌症患者中，尤其是黑色素瘤，其脑转移发病率在10%至73%之间，其与BRAF-V600突变疾病具有特殊的亲和力。
脑转移对生存和生活质量有负面影响。其管理存在争议，特别是局部和全身治疗的作用和顺序，因为在这两种方式中，重要的进展代表了有吸引力的选择。积极的中枢神经系统（CNS）全身治疗，如免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂已被证明是游戏规则的改变者。这种改善在黑色素瘤中尤其显著，特别是有BRAF- v600e和BRAF- v600k突变的情况下(，这两种突变占转移性黑色素瘤病例的40-50%，并且适合使用BRAF/MEK抑制剂（BRAF/MEKi）进行靶向治疗（TT）。
放射治疗（RT）技术的进步导致脑立体定向放射外科（SRS）的出现，作为局限性脑转移瘤患者手术治疗的首选局部治疗选择。因此，作为历史标准的全脑照射已在很大程度上被SRS治疗所取代，SRS提供了较低的毒性和出色的局部控制。ASCO-SNO-ASTRO（非黑色素瘤特异性）的2021年指南提到，“SRS、WBRT以及SRS + WBRT联合治疗对于4个以上未切除或2个以上切除的脑转移瘤患者和更好的表现状态都是合理的选择”。还指出“SRS可能更适合预后较好的患者或已知在中枢神经系统中有活性的全身治疗”。在实践中，用SRS治疗脑转移瘤的人数有增加的趋势。
因此，SRS越来越多地用于接受中枢系统主动全身治疗的患者。然而，目前关于SRS与新型全身药物联合治疗的安全性和有效性的报道很少，尤其是BRAF/MEKi。我们将探讨一例SRS治疗后非常早期和症状性假性进展（PP）的病例，这在以前的文献中没有描述过，并质疑BRAF/MEKi联合治疗的可能作用。
病例介绍：
一名61岁的BRAFV600e突变黑色素瘤患者，接受二线达拉非尼-曲美替尼（dabrafenib-trametinib）治疗，转诊接受SRS治疗三个有进展的脑膜种植，患者没有系统性进展的证据。第一次放射治疗后4天（眶额病变1x6 Gy，处方一5x6 Gy，其他病变单次1x20 Gy），患者出现癫痫发作。与10天前的计划MRI相比，MRI显示辐照病变有明显进展。患者使用地塞米松和左乙拉西坦后病情好转，出于谨慎停用了RT。一个月的后续MRI显示所有治疗病灶的大小都缩小了。5个月后的影像学显示，在20 Gy的消融剂量下，两个病变进一步缩小，而治疗不足的额眶病变出现进展。这些动态表明，在三个照射病灶中出现初始假性进展（PP），随后消融治疗的病灶出现良好反应，部分治疗的病灶出现进展。
一名47岁女性因右胸外侧浅表扩散黑色素瘤，于2008年完全切除。组织学显示黑色素瘤，Breslow指数为2.4 mm， Clark III型，无溃疡。2011年，右乳皮下复发，被认为是转移，被切除并确定为BRAF-V600E突变的黑色素瘤。
2020年3月，她出现了多处远处转移，涉及右腋窝和纵隔-肺门淋巴结，双肺，以及单个轴内顶骨下BM，尺寸为10 x 9 mm。开始使用伊匹单抗和纳武单抗进行全身治疗，未对BM进行任何局部治疗。
2020年6月，经过四个周期的双免疫治疗，患者出现恶心和呕吐。MRI显示对比增强的顶部病变进展，从10 x 9 mm到18 x 17 mm，伴有磁敏感性加权成像（SWI）低信号提示出血和病灶周围水肿的整体进展。病人接受了病灶全切除术。组织病理学分析显示，黑素细胞增生与原发黑色素瘤一致。胸腹骨盆CT扫描显示稳定的颅外疾病。
2020年7月，在持续的双重免疫治疗的同时，对手术腔进行了术后分块立体定向放射治疗，使用HyperArc技术以6 Gy的5次分割照射30 Gy。照射发生时，患者每天服用2毫克地塞米松，以前的处方和逐渐减少的过程中。无并发症或副作用报道。
2020年10月，由于肺部进展，全身治疗转为BRAF/MEKi (dabrafenib-trametinib)，诱导了几乎完全和持久的反应（腺肿物大小正常化和肺结节几乎消失）。直到2022年1月，出现了三个局部脑膜种植（左侧眶额、左侧后方岛叶和右侧下方顶叶），疾病（全身和脑部）得到了控制。此时，虽然后来回顾性可见，但未见颅内新病变。5月，脑膜种植首次被报道，进展不连续。无相关症状或全身性进展，继续监测。到9月，结节进一步发展，仍无症状、其他柔脑膜受累迹象或全身进展（图1）。
图1.从诊断（2022年1月）到SRS（2022年10月）治疗，3个脑膜种植[(A)左侧眶额病变，(B)左侧后方岛叶病变，(C)右侧下方顶叶病变的时间演变。
当地神经肿瘤学肿瘤委员会推荐三个种植采用SRS治疗。眶额病变面积为18x19x14mm，后方岛叶病变13x8x8mm，下方顶叶病变13x10x13mm。由于其大小和靠近视神经通路，眶额病变计划使用5次6 Gy的分割进行治疗，而其他两个病变的处方分别为20 Gy的单次分割，均使用射波刀平台，处方等剂量线为70%。由于有警告性证据表明BRAF/MEKi与SRS治疗联合使用，患者被指示在治疗前一天停止使用BRAF/MEKi。然而，后来她自己透露，这一指示并没有得到执行。
在第一次RT治疗中，所有三个病灶都按照计划进行了治疗。70小时后，患者出现了缄默症和全身癫痫发作。MRI显示对比剂增强增大，T2/Flair外周水肿，SWI序列显示右侧顶叶和左侧岛叶病变有出血迹象（图2）。
图2.定位MRI （SRS治疗前一周）与SRS治疗后第3天（D3）、第34天（D34）和第5个月（M5）之间脑部疾病的演变[(A)左侧额眶区，(B)左侧脑岛后部，(C)右侧下方顶叶]。
在12毫克地塞米松和抗癫痫治疗下，患者的神经系统状况迅速改善。鉴于这种不寻常的情况，肿瘤委员会决定停止照射，因此不给额眶种植照射剩余的4次分割。
急性发作一个月后进行的MRI显示所有三个病变消退，肿瘤周围水肿几乎完全吸收，包括仅接受了一小部分6 Gy的额眶病变（图2）。
2023年3月（RT后5个月），MRI显示消融性SRS治疗的两个种植尺寸进一步缩小（1 x 20 Gy），但仅用1 x 6 Gy治疗的眶额病变进展，并在右侧枕区出现新的病变（图2）。颅外疾病保持稳定。
肿瘤委员会推荐SRS治疗额眶和枕部病变。所有病变都使用射波刀以70%的处方等剂量线治疗。新枕骨病变处给予20 Gy的剂量，而先前部分治疗的额眶病变处照射18 Gy的剂量。选择这种单次分割方案是为了避免另一种潜在的治疗中断，对视神经路径有严格的剂量限制，导致植入物最接近该关键结构的部分剂量轻微不足：左侧视神经最大点剂量为9.6 Gy，所有方案的总和为2 Gy的等效生物剂量为33.8 Gy，如果视神经边缘为1 mm，则为57.8 Gy。18 Gy等剂量下PTV （GTV + 1 mm）覆盖率为87.8%，GTV覆盖率为93.2%。
由于前面描述的特殊事件，地塞米松（每天8毫克）从SRS治疗前一天开始直到SRS治疗后两天。在SRS期间继续使用dabrafenib-trametinib进行全身治疗，因为当时仍然认为先前的SRS是在治疗中断期间进行的。因此，先前观察到的不良事件的假设是，它要么是单独放射引起的PP，要么是由于TKIs暂停而导致的肿瘤实际快速进展。因此，对于第三个疗程，我们决定继续使用BRAF/MEKi以避免进展的风险，并给予患者类固醇以防止治疗引起的不良反应。本次放疗后无副作用或并发症报道。
2023年6月，患者出现颅脊髓柔脑膜癌（出现新的幕上病变，双侧内听道增强，弥漫性脊髓柔脑膜播散，侵犯下背区髓系及髓锥），开始使用康奈非尼和贝美替尼（encorafenib and binimetinib ）的新全身治疗。初步治疗后，患者病情恶化，两个月内死于脑膜癌。抗癫痫治疗一直持续到2023年8月，也就是病人去世前不久。
表1总结了时间表和对中枢神经系统进行的各种干预措施。
表1。SNC程序时间表。
讨论：
脑SRS治疗后的假性进展(PP)是一种众所周知的现象，发生在大约30%的患者中，但通常在RT后几周到几个月内观察到。PP被认为是由放射性细胞死亡引发的免疫反应引起的，直接针对剩余的肿瘤细胞。据我们所知，文献中没有描述过像这里描述的这种非常早期的PP病例。这一事件可能诊断不足，因为只有在出现令人担忧的症状时才进行早期随访影像学检查。
由于MRI通常在放疗后数月进行，因此对SRS治疗的早期病变动力学的探索或了解甚少。在Peters等的一项研究中，治疗后6周的影像学显示，高达30%的病变体积增加，随后发生PP，体积增加超过治疗前体积的120%。此外，虽然9%的患者在所有病变中都表现出PP，但46%的患者表现出PP和反应的混合，46%的患者根本没有PP。
在大多数情况下，PP是无症状的，并在随访MRI中观察到。然而，在一些人，如我们的病例报告中，这种PP可根据位置导致各种神经系统症状，如先前症状加重、颅内高压症状、短暂性认知能力下降、亚急性斜脑炎、癫痫发作、嗜睡综合征、内分泌功能障碍或局灶性障碍。
不应该匆忙做出治疗的决定。PP可以定义为在肿瘤治疗没有任何改变的情况下，最初的对比剂增强进展随后消退。重要的是首先要明确诊断，通过多参数MRI和/或PET，这可能表明PP而不是真正的进展[没有限制弥散或有较高的表观弥散系数值，低分数各向异性，脑血容量减少< 2ml / 100g或病变商< 0.3，代谢活性降低，或通过密切随访，特别是在没有症状的情况下。在我们的病例中，没有进行PET，因为它不会改变我们的管理。SRS治疗后1个月MRI显示病灶缩小，确诊为PP。
一旦诊断出PP，就可以对有症状的患者进行治疗。一般来说，药物治疗是第一线，通常最初使用皮质类固醇。如果这种治疗失效或有禁忌，可以建议使用抗VEGF药物，特别是贝伐单抗，其治疗或预防PP的功效已在几项研究中得到证实。在持续诊断怀疑或药物治疗失败的情况下，可以建议手术治疗。其他治疗方案的疗效仍未得到充分证明，因此应在标准治疗失败或不可行的情况下使用这些治疗方案。这些治疗包括高压氧治疗、激光间质热治疗、抗凝治疗、己酮可可碱联合口服维生素E治疗，或称为西地尼布（cediranib）的VEGF TKI治疗。
回顾过去，这种PP几乎是无法预料的。这三个脑膜结节是根据最新的ASCO建议和RTOG 90-05研究，根据它们在计划MRI上的大小进行治疗。除了BRAF/MEKi和SRS联合，每部分剂量和病变大小被认为是PP的主要危险因素之一，在我们的患者中没有发现其他预测因素。这些危险因素包括病变再程照射、脑V10 > 10.5 cm3和V12 > 7.9 cm3、位于额叶皮质或深部病变、组织学危险（肾癌、肺腺癌ALK重排、HER2扩增型乳腺癌和BRAF V600野生型黑色素瘤。这些数据强化了我们关于BRAF/MEKi与SRS治疗的关联的警告，特别是所有三个病变，尽管它们的大小和分块不同，但都经历了这种PP。
在这种情况下，在高剂量RT（大于或小于6 Gy）后观察到的所有病变上PP的快速发作提出了关于SRS治疗和BRAF/MEKi之间潜在相互作用的问题，尽管仍然不清楚确切的机制。证据仍然有限，但先前的研究已经报道了SRS治疗和BRAF抑制剂的显著联合毒性：在他们的综述中，Kroeze等报告了高达27%的严重联合毒性（10项研究中75例患者中有20例），副作用包括肿瘤内出血（20例中有11例）和脑水肿（20例中有7例），但没有早期PP。他们得出结论，在SRS和BRAF/MEKi同步治疗时需要谨慎，建议在可能的情况下暂停同步TKI。同样，ECOG共识指南建议在分割放射外科疗前后三天，SRS治疗前后一天停止BRAF/MEKi治疗。
在我们的病例中，值得注意的是，在2023年的第二次SRS治疗期间，尽管同步使用达拉非尼-曲美替尼治疗，但没有出现症状性PP的报告。大剂量地塞米松的使用可能起到了保护作用，并促成了这一结果，因为已知类固醇可以有效地控制放射副作用。根据我们的经验，皮质类固醇可以有效地预防必须与SRS同步使用TT的患者出现症状性PP，特别是在联合使用经验有限或需要谨慎的情况下。另一种可能的预防性干预措施是添加抗癫痫药物。Wali的综述表明，SRS与癫痫的过度风险无关。然而，他们建议，在高危患者中，可以讨论这种预防措施。因此，TKI和SRS之间的额外关联风险可能导致对某些病例预防性癫痫药物的讨论。
从这个病例出发，可以讨论几个重要的问题，这些问题突出了黑色素瘤脑转移局部治疗决策的复杂性。
迄今为止，对于表现为脑转移瘤的黑色素瘤患者是否应该在全身治疗的基础上进行SRS治疗等局部治疗尚无共识，尽管双免疫治疗或单独TKIs的脑控制率仅为中等。CheckMate 204研究检查纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）在黑色素瘤脑转移患者中的脑控制率，在无症状患者中约为55%，在有症状患者中约为20%。关于BRAF/MEKi， COMBI-MB研究报告了58%的脑反应率，尽管反应通常是短暂的，无进展生存期为5.6个月。问题是，BRAF/MEKi下的进展通常对免疫治疗有耐药性，颅内反应率为4.8%，中位无进展生存期为1.3个月。同样，在BREAK-MB研究中，评估达拉非尼（dabrafenib）对脑肿瘤的控制，控制率在50%到55%之间，与先前对脑转移瘤的局部治疗无关。
正如本病例报告和Sampson试验等试验所强调的那样，脑进展可以显著影响患者的生活质量和预后。因此，加强脑控制的策略是必要的，局部脑转移治疗的添加、时间和顺序需要更好地定义。SRS联合免疫治疗的研究表明，局部大脑控制率远高于单独全身治疗。例如，Minitti等的研究报告SRS治疗联合纳武单抗的12个月控制率为85%，SRS联合伊匹单抗的12个月控制率为70%（50）。63%存在神经系统症状的患者在SRS后出现临床神经系统改善。15%的患者出现症状性放射性脑坏死。同样，Vaios等人的数据显示，12个月SRS控制率分别为95%、92%和88%（分别伴随双重免疫治疗、单一免疫治疗或不进行全身治疗）（51）。这些发现强调了SRS与免疫治疗结合的潜在益处，并且具有可接受的毒性，需要进一步探索并纳入现代决策。
另一个支持早期SRS治疗BM的论点可以应用于我们的患者，该患者最终死于播散性柔脑膜癌，没有神经系统外疾病进展。单发脑转移瘤的手术可以提高总体生存率和生活质量，但也有柔脑膜播散的风险，根据不同的研究，这一风险约为20%。在本病例中，虽然推测性的，但柔脑膜癌可能是在2020年的脑外科手术中发生的，如果在诊断第一例脑转移瘤时进行SRS，而不是只进行免疫治疗，可能会避免这种情况，因为免疫治疗不会导致颅内反应。
我们还进行了剂量学模拟，以说明在最终切除的BM首次诊断时进行SRS治疗的潜在增益，最初测量为1cm。除了省去患者的脑部手术和增加的脑膜播散风险外，脑整体辐射剂量也会大幅降低，与RT相关不良事件的风险也会大幅降低（图3）。该病例的另一个优势是，在首次诊断为BM时，患者正在接受免疫治疗，这表明对全身治疗联合SRS治疗的耐受性可能比接受TKIs时更好。然而，必须强调的是，这些情况是假设的，并且假设在伴随TKIs的再程照射中看到的良好耐受性是由于伴随皮质类固醇治疗。
图3。病例报告的术后放疗与首次颅脑损伤诊断时进行的单次20 Gy SRS治疗模拟的剂量学比较：(a) 17.5 cc术后瘤腔的背景：脑Dmean = 3。(B) 1 cc BM的单独放射外科治疗背景，脑Dmean = 0.434 Gy, V12 Gy = 2.98 cc。
我们病例报告的另一个教训是，出于谨慎而不进行有效的局部治疗可能是合理的，但会带来进展的风险。事实上，非常早期的PP是患者没有接受治疗剂量的RT的三个病变中的一个的原因，最终进展。虽然这种进展不是死亡的原因，但不能局部控制脑转移可导致癌症患者显著的不良反应。
因此，迫切需要考虑到现有治疗方案的有效性和安全性，并更好地定位SRS，这是一种在个体患者疾病演变的时间框架内高度安全和有效的方式，以最佳方式整合现有治疗方案。在这一框架内，未被诊断的罕见不良事件，如非常早期的PP，值得注意并应系统地报告。正在进行的试验将为黑色素瘤脑转移的最佳治疗提供有价值的见解，例如随机，多中心III期USZ-STRIKE试验（NCT05522660），研究SRS在转移性黑色素瘤或新诊断的转移性NSCLC和无症状或少症状脑转移患者的标准全身治疗之外的作用。
结论：
据我们所知，这是第一例有文献记载的服用达拉非尼-曲美替尼的患者在脑SRS治疗后出现超早期（ultra-early ）PP（假性进展）的病例。它强调了在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）伴SRS治疗时需要特别警惕，并保证进一步研究RT与新型全身药物之间潜在的治疗相互作用，以及黑色素瘤脑转移的最佳治疗顺序。
总之，本病例报告强调了一例同时接受BRAF/MEKi治疗的患者在SRS治疗后出现超早期症状性PP（假性进展）。本报告及其讨论强调了在与SRS同步使用TKI时要特别警惕的重要性，以及与使用新兴治疗方法相关的不确定性。需要进一步研究RT和新型全身药物之间的潜在相互作用以及它们的最佳给药顺序。通过新兴的全身治疗来定位局部治疗方式是临床研究的重要优先事项，这将最终改善结果，包括生活质量。尽管出现了这种罕见的并发症，但该病例引发了对早期SRS治疗脑转移瘤的潜在益处的讨论，值得在学术临床试验中进行研究。