《Jouranl Neurosurgery》杂志 2024年11月1日在线发表美国匹兹堡UPMC Hillman Cancer Center和亚特兰大Winship Cancer Institute of Emory University,的Neal S McCall, Annabel Lu, Benjamin D Hopkins ,等撰写的《立体定向放射外科治疗后5年以上发生迟发放射坏死的风险。Risk of late radiation necrosis more than 5 years after stereotactic radiosurgery》（doi: 10.3171/2024.6.JNS232187.） 。
目的：
放射性坏死（RN）是一种公认的晚期并发症，最常见于立体定向放射外科（SRS）的2年内；然而，晚期RN (LRN)，即在SRS治疗后5年以上发生或复发的RN，很少会被描述。本研究分析SRS治疗后> 5年发生LRN（迟发性放射性坏死）的发生率及危险因素。
立体定向放射外科（SRS）仍然是治疗多种良性和恶性颅内疾病的关键组成部分，从有限数目的脑转移瘤到闭塞动静脉畸形（AVMs）和硬脑膜动静脉瘘。 SRS治疗的主要剂量限制性毒性是放射性坏死（RN），是一种由辐射诱导的内皮和组织破裂引起的疾病，可引起炎症级联反应，导致脑水肿和不同严重程度的神经系统症状。
根据剂量、疾病过程、靶体积、同步治疗和RN定义（包括影像学发现和病理证实）的不同，报道的RN发病率约为4%至26%。一般来说，对于包括脑膜瘤、垂体腺瘤和听神经瘤在内的良性肿瘤，即使采用较低的处方剂量治疗，即便长期随访，出现症状性RN的风险也小于5%。然而，在脑转移瘤患者中，时间和剂量依赖风险的相互作用（the interplay of temporal and dose-dependent risk of RN）变得明显。虽然这些病变通常采用比良性实体更高的剂量接受SRS治疗，但由于缺乏足够的随访，RN风险可能被低估。例如，一些开创性的试验证实了在治疗这些患者中SRS的作用，结果表明，RN粗算发生率< 5%，但中位生存期< 1年。另一方面，多项临时研究报告发生到RN的中位时间约为1年，多达15%的RN病例发生在SRS治疗后> 1.5年，突出了在存在竞争风险和随访时间短的情况下对RN风险的低估。
有趣的是，SRS治疗后发生RN的病例有报道发生在SRS治疗后5年的脑转移瘤患者中；然而，这种风险是否会持续到这个时间之后，仍然很难描述。在接受分次放疗的患者中，有报道鼻咽癌颅底放疗后17年和颅内放疗后47年出现RN。此外，在接受SRS治疗的AVMs患者中，也有罕见的病例在5年后出现囊肿形成，这表明与SRS相关的致病率在治疗后10年仍存在。考虑到晚期反应组织的脑实质的性质，我们假设RN的风险可能在SRS治疗后持续超过5年。在这里，我们描述了迟发RN （LRN）的影像学特征、管理和发病率，并确定了与其风险相关的因素。
方法：
回顾性分析采用基于直线加速器的SRS治疗肿瘤或动静脉畸形的患者，并进行了> 5年的临床和MRI连续随访。LRN被定义为新的神经系统症状，具有神经解剖学相关的影像学表现，无疾病复发。采用Cox比例风险模型对LRN进行单因素和多因素分析。
病人的选择
在IRB批准后，对2003年至2016年期间在埃默里大学Winship癌症研究所连续接受基于直线加速器（LINAC）的SRS治疗的颅内肿瘤或AVM患者进行了资格审查。仅包括临床随访> 5年并在治疗后进行对比增强系列MRI检查的患者。我们机构的做法是根据患者的临床状况和原发疾病的进程，在SRS治疗后以不同的时间间隔无限期地继续进行临床和影像学随访。对于大多数完整的脑转移瘤，根据放射治疗肿瘤组方案90-05，根据病灶大小选择外周靶体积的剂量；但对于≤2.0 cm的病变，按处方剂量21 Gy，1次分割治疗。在研究结束时，较大的肿瘤或直径> 3cm的切除瘤腔用大分割的SRS治疗（25-35 Gy，分4次或5次）。
终点和变量
本研究的主要终点是有症状的LRN。次要定性终点包括LRN的定性影像学特征和治疗。LRN被定义为任何新的或恶化的主观或客观神经系统症状，与SRS治疗后5年以上发生的神经解剖学相关影像学改变相一致，包括新的或进行性钆剂增强、T2/FLAIR高信号或囊性改变，这些变化在一定程度上不同于SRS治疗后头5年的早期RN事件。无症状的影像学改变不归属LRN。根据不良事件通用术语标准5.0版，早期RN被定义为在SRS治疗后的头5年内发生的任何症状性（≥2级）中枢神经系统坏死。如果病变因疾病复发而进行SRS再程放射治疗，则从再程治疗时间开始计算LRN，以避免误分类。为了避免将持续性早期RN误诊为LRN，只有当患者在没有类固醇或贝伐单抗的情况下经历一段临床稳定时期时，才将早期RN的病变归类为LRN。受照12Gy的脑体积（脑V12Gy）以脑实质来计算，不包括总肿瘤体积或切除瘤腔。
统计分析
基线比较使用卡方检验或分类变量和Pearson相关系数的方差分析，Mann-Whitney u检验，或连续变量的Fisher精确检验。使用Cox比例风险模型对感兴趣的变量和LRN进行单因素和多因素关联分析。对于多变量分析，实施逐步向后消除模型选择程序，依次去除其他预测因子，直到所有预测因子p < 0.10。p < 0.05为先验统计学意义，置信区间为95%。所有统计分析均使用IBM SPSS统计版28 （IBM Corp.）进行。
结果：
作者在219例患者中发现累积297个病变，中位剂量为17 Gy，中位随访时间为7.4年。总共有290例（97.6%）病灶在单一部位得到治疗，64例（21.5%）病灶在切除后得到治疗。在SRS治疗后中位6.1年（5.1-13.9年），19例（8.7%）患者发生LRN， 23例（7.7%）病变发生LRN。23例病变中有15例（65.2%）使用类固醇、贝伐单抗和/或抗癫痫药物治疗。其余8例（34.8%）切除；组织病理学证实均为坏死，无疾病复发。在多变量分析中，只有> 5-cm3体积的脑受照12Gy（脑V12Gy） (HR 6.01, 95% CI 1.77-20.48；p = 0.004)和早期既往解决的RN病史(HR 9.53, 95% CI 2.00-45.61；p = 0.005)仍与LRN显著相关。
病人治疗
在2003年至2016年期间，共有1628名患者接受了基于linac的SRS治疗，累积2604个病灶，总中位随访时间为11.6个月。在这些患者中，219例患者在接受SRS治疗脑肿瘤或AVM后，符合我们的纳入标准，进行了> 5年的临床随访和对比增强脑MRI检查，中位随访时间为90.3个月（60.9-193.2个月）。SRS治疗的转移性脑病变的疾病组织学见补充表1。SRS治疗时的中位年龄为54.0岁（范围7.0-82.0岁）。在这些患者中，在累计246个SRS治疗疗程中治疗了297个病变。处方中位剂量为17 Gy（范围12-35 Gy）。总共有290个（97.6%）病变接受了单次分割的治疗，64个（21.5%）病变在切除术后得到了治疗。
主要终点LRN发生在219例患者中的19例（8.7%）和297例病变中的23例（7.7%）。从SRS到LRN的中位数时间为6.1年（5.1 - 13.9年）。从累积风险函数（图1）可以看出，LRN风险不存在稳定的时间。有无LRN病变的病情和治疗特点见表1。发生LRN的病变的潜在病变过程最常见的是脑转移瘤（n = 12, 52.2%）或AVMs (n = 9, 39.1%)，其余2例为非典型脑膜瘤和复发性血管外皮细胞瘤。一名脑转移瘤患者在切除术后疾病复发时接受第二疗程的SRS治疗；在随访期间，SRS治疗无其他病变消退。值得注意的是，60例听神经瘤和27例垂体腺瘤均未发生LRN。
表1。有无LRN的病变特征。
图1。LRN的累积危险曲线。
LRN的影像学特征
与患者症状相关的LRN影像学特征包括21个（91.3%）病变的进行性T2/FLAIR高信号，20个（87.0%）病变的囊性改变，所有23个（100.0%）病变的T1加权增强。图2显示了一名切除脑转移瘤的患者接受辅助SRS治理（1次18 Gy）治疗后获得的一系列T1加权磁共振成像（图2A）。患者在SRS治理后30个月出现早期RN（图2B），并通过类固醇和贝伐单抗解决（图2C）。患者在SRS治理后73个月出现LRN（图2D），使用类固醇和贝伐单抗后症状和影像学改善（图2E）。图3显示了一名接受SRS治疗的AVM患者的一系列T1加权对比后MR图像，该患者通过切除治疗。
图2。脑转移瘤切除术患者的LRN。我们获得了一名切除脑转移瘤的患者的一系列T1加权对比后磁共振图像，该患者接受了单次递送的辅助SRS至18 Gy的治疗。A：靶体积。B和C：患者在SRS治疗后30个月出现RN (B)，用类固醇和贝伐单抗解决(C)。D和E: SRS治疗后73个月，患者出现LRN (D)，在3个月内使用类固醇和贝伐单抗在症状和影像学上改善(E)。
图3.枕叶AVM患者的LRN。在受照17.5 Gy治疗的左枕部AVM患者中获得了一系列T1加权对比增强后MR图像。A：靶体积。B: 15个月后的磁共振图像。C：患者在8.5年后出现LRN，尽管接受了类固醇和贝伐单抗治疗，但病情仍在恶化。D：病变被切除（组织病理学显示坏死），并显示开颅后5个月随访的MR图像。
LRN的危险因素
LRN的单因素Cox回归分析如表2所示。SRS高处方剂量（HR 1.14, p = 0.002）、计划靶体积边缘外扩> 1 mm （HR 3.08, p = 0.04）、脑V12Gy > 5 cm3 （HR 18.73, p < 0.001）均与LRN的发生有关。虽然未来或之前的重叠分割放疗没有显著相关性（p = 0.77），但在给定疗程中对多个病变的治疗与LRN相关（HR 3.14, p = 0.009）。最后，早期≥2级RN的病变更有可能发展为LRN （HR 13.66, p < 0.001）。在早期消退的LRN病变中，早期和迟发RN之间的中位时间为5.8年（2.4-9.9年）。值得注意的是，一些研究提出了免疫检查点抑制剂增加RN风险的可能性本研究中的大多数患者是在广泛使用免疫疗法之前接受治疗的；然而，38例非小细胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤脑转移患者在FDA批准针对各自组织学的免疫疗法后接受了SRS治疗。38例病变中仅有1例（2.6%）发生LRN（补充表2）。表3显示了LRN的多变量Cox回归分析。在控制多个协变量后，脑V12Gy > 5 cm3 (HR 6.01, 95% CI 1.77 - 20.48；p = 0.004)和早期RN分级≥2级 (HR 9.53, 95% CI 2.00-45.61；p = 0.005)是唯一与LRN保持显著相关的因素。鉴于先前报道的与早期RN相关的脑V12Gy值范围，我们进行了接受者工作特征分析，以进一步识别脑V12Gy与LRN之间的关系（补充图1）总体而言，脑V12Gy与曲线下面积0.85 （95% CI 0.80-0.91）相关，最佳临界值为5.88 cm3。
表2。LRN危险因素的单因素分析。
表3。LRN的多变量分析
LRN的管理
19例患者中11例患者的23个LRN病变中有15个（65.2%）在症状和影像学改善方面得到了成功的药物治疗。治疗包括7例患者（10个病变）单独使用类固醇，4例患者（5个病变）使用类固醇加贝伐单抗。这些区域均未出现需要进一步干预的后续疾病复发。其余8例病变（8例患者）使用类固醇（n = 6）或贝伐单抗（n = 2）难以治疗，需要开颅手术切除。在每个病变需要切除的患者中，组织病理学证实坏死无复发或原发疾病过程的持续性。
讨论：
RN仍然是SRS治疗后主要的剂量限制和潜在的使人衰弱性晚期毒性，最常发生在治疗后的头2年内。然而，到目前为止，尚不清楚在SRS治疗后> 5年发生的LRN的总体负荷，并且仅限于病例报告和小的研究系列。在这项研究中，我们证明了RN是一种高度时间依赖性、复萌性和自行缓解性的毒性（a highly time-dependent, relapsing, and remitting toxicity），8.7%的患者在SRS治疗后> 5年出现症状性LRN。
剂量学上，在SRS治疗期间接受10 - 14 Gy的脑体积是早期RN的一个有充分证据的预测指标，尽管在如何定义这一点上存在差异。我们的分析发现，脑V12Gy > 5 cm3与LRN发病率增加显著相关。虽然潜在的疾病过程与LRN无关，但我们假设，在我们的研究中，与脑转移瘤和AVM相比，听神经瘤、垂体腺瘤和脑膜瘤患者中LRN的缺乏可能是处方剂量较低和靶体积周围脑实质减少的结果。由于同样的原因，在这些患者中也很少出现早期RN。
在控制了其他协变量后，SRS治疗后头5年内的早期症状性RN病史也与LRN密切相关。事实上，23个发生LRN的病变中有18个也有早期≥2级RN的病史。LRN患者通过类固醇、贝伐单抗和/或与早期RN相似的手术切除得到有效治疗，这表明早期和迟发RN的病理生理学相似。然而，在这18例有早期RN病史的LRN病变中，早期RN后都有一段临床稳定期，患者在发生LRN之前有稳定的影像学和临床症状。
此外，虽然LRN与早期RN具有相同的T2/FLAIR和T1加权成像变化，但我们也发现大多数LRN病变（87%）存在囊性改变，这是早期RN的非典型影像学特征。综上所述，这些数据表明，虽然病理生理学上相似，但早期和迟发RN的过程并不相同。考虑到早期和迟发RN事件之间的关联，我们推测早期RN的发展意味着更大程度的脑实质损伤，这可能增加LRN的风险。
在接受治疗的AVM 中，SRS治疗后> 5年发生进行性囊性改变也有报道。一些是有症状的，可能与放射引起的影像学改变的历史有关，可能是早期RN分级≥1 。这些囊性改变被假设是由于SRS治疗后的炎症浸润和血管脆弱而形成的，随后产生渗透梯度和微出血导致进行性囊肿扩张。然而，我们的分析表明，这些囊肿变化并不是AVM所独有的，这些囊肿即使不是由LRN引起的，也可能与LRN相关。事实上，在需要切除的8个LRN病变（AVMs或脑转移）中，每一个都表现出与坏死一致的组织病理学改变。
对于接受SRS治疗的脑转移患者，LRN的意义最为显著，这些患者的RN风险在历史上相当低。例如，Brown等报道，2002年至2013年间，1 - 3个脑转移瘤患者SRS治疗后早期RN≥1级的粗算发生率为4.5%。中位随访时间仅为7.2个月，主要原因是早期RN典型窗口期和LRN头几年发生的早期死亡。我们的数据未能确定LRN风险趋于稳定的时间点，因此，使用累积发生率法而不是粗算发生率法，会更准确地报告RN风险估计。然而，自2013年以来，随着免疫疗法和靶向治疗的出现，转移性肺癌和黑色素瘤（两种最常见的脑转移瘤原因）患者的5年生存率显著提高。同时，SRS治疗越来越多地取代全脑放疗治疗> 3个脑转移瘤。我们推测，在这些接受SRS治疗的患者中，LRN的患病率将因此大幅增加。最后，区分SRS和RN后的局部肿瘤复发是一个持续的挑战。利用先进的成像方式，如MR灌注和PET，来了解这种区别，需要在LRN患者中进一步研究。认识到LRN是一个独特的实体，应该有助于这些患者的多学科管理，避免假设模糊的动态成像结果代表SRS治疗后数年的局部复发（而不是坏死）。
本研究存在一些局限性，包括单中心回顾性分析固有的局限性。首先，虽然这项研究以其广泛的长期随访而闻名，但排除没有长期随访的患者可能会丰富更容易发生毒性的患者队列，包括LRN。其次，在本研究中，LRN表现出与神经解剖学相关的患者症状的动态影像学变化。无症状影像学改变的发生率未被捕获，因为我们只打算捕获与临床最相关的事件。第三，本研究中大多数脑转移瘤（≥2-3 cm）患者接受减剂量处方治疗，按照今天的标准，他们中的许多人会接受分3或5次的大分割SRS治疗。考虑到这些大分割SRS治疗的病变发生早期RN的风险较低，需要进一步的研究来确定这是否意味着发生LRN的风险较低。第四，本研究中的大多数病变采用动态适形电弧或调强放射外科治疗，这些技术已在很大程度上被体积调强拉弧治疗（VMAT）所取代。鉴于本研究中VMAT治疗的病变较少，尚不清楚剂量分布的细微差异是否会影响LRN风险。最后，对于脑转移瘤患者，尚不清楚全身治疗对LRN风险的影响程度。一些研究表明，免疫治疗增加了SRS治疗后早期RN的风险。然而，在FDA批准免疫检查点抑制剂治疗NSCLC和黑色素瘤后，我们观察到在SRS治疗的病变中，LRN的发生率没有信号（增加）。需要进一步的研究来确定免疫治疗和靶向治疗对LRN风险的影响。
结论：
在SRS治疗后，RN风险持续超过5年，认识到LRN作为一个实体对管理这些患者具有重要意义。脑V12Gy > 5 cm3和SRS治疗后早期RN病史的患者发生LRN的风险最高，需要对选定的患者进行长期密切随访。
据我们所知，这是第一个描述SRS治疗后> 5年症状性LRN的风险和管理的研究。虽然不常见，但LRN风险并未出现平稳期，并且与早期RN病史和脑受照V12Gy > 5 cm3独立相关。这些数据支持尤其是对那些具有高风险特征的患者要进行近乎无限期的随访。