垂体瘤是人体最常见的神经内分泌肿瘤，其发病率在脑肿瘤中居第二位。根据激素分泌和免疫组化，垂体瘤可分为10种亚型。然而，目前的分型对于患者远期复发的预测效果有限。众所周知，明确肿瘤的起源和分化程度，可以帮助预测患者的预后。而垂体瘤亚型繁多，各亚型的起源不明确，缺乏评估肿瘤分化程度的分子标志物。因此，开发基于肿瘤起源和分化程度的垂体瘤分子分型，可能是预测肿瘤远期预后的一个突破口。
2023年2月7日，复旦大学附属华山医院赵曜教授团队和中国科学院动物所郭帆研究员团队合作在Cell Reports Medicine（IF=17）杂志在线发表题为“Single-cell sequencing identifies differentiation related markers for molecular classification and recurrence prediction of PitNET”的研究论文。该研究利用单细胞RNA测序技术，检测并比较分析垂体与各亚型垂体瘤的细胞组分，揭示各肿瘤的起源细胞，并将各谱系的垂体瘤分为高分化型和低分化型。随后，研究团队在另一独立的800例垂体瘤患者队列中验证了各分化亚型中关键分子能有效预测肿瘤的远期复发。在PIT1和TPIT谱系中，低分化亚型提示更高的复发可能，而在SF1谱系中，高分化亚型的复发概率更高。基于此，研究团队在国际上首次提出了基于分化程度的、具有复发预测价值的垂体瘤的分子分型新标准。
垂体瘤（Pituitary Neuroendocrine Tumor，PitNET）是人体最常见的神经内分泌肿瘤，也是最常见的脑肿瘤之一。其引起的占位效应和激素的过度分泌，可导致多种临床症状，包括视力下降、停经溢乳、肢端肥大症、库欣综合症等，累及全身多个重要脏器，严重影响患者生活质量。此外，肿瘤位于大脑深部，常侵及颈内动脉，海绵窦等周围重要组织，导致手术难以全切，严重影响疗效和生存质量。是一种同时涉及神经外科、内分泌科、妇产科、男性科、眼科、精神科、放射科和放疗科等多学科的复杂疾病。根据其分泌激素和病理染色结果，可分为GH、PRL、TSH、silent PIT1、GN（FSH/LH）、silent SF1、ACTH、silent TPIT、Null和Plurihormonal共10种亚型。然而，该分型对于患者预后，尤其是复发的预测效果有限。WHO 2022指南提到，稀疏颗粒型GH瘤，男性患者PRL瘤，静息型ACTH瘤，Crooke细胞瘤和多激素PIT1阳性瘤具有较高的复发概率，这与之前提到的10种亚型不完全符合。这些矛盾提示垂体瘤的起源和分化程度有待进一步深入研究，用于预后预测的垂体瘤分型有待进一步完善。
研究团队利用单细胞RNA测序技术检测了来自3例成人垂体前叶组织和21例垂体瘤组织共64,937个细胞。团队首先解析了正常垂体的单细胞转录图谱，将所有细胞划分为7簇，共14个亚群。值得注意的是，将各亚群的经典标志物和垂体激素的表达量投射到UMAP图后，在PIT1谱系内，有一群内分泌细胞（PIT1_I）不表达经典的垂体激素（GH、PRL、TSH）。为了探索这群无激素分泌PIT1谱系细胞的作用，研究团队进行了拟时间分析和RNA速率分析，发现这群细胞具有分化为成熟GH、PRL和TSH细胞的潜力。与胚胎垂体的单细胞数据集整合后进一步发现，这群细胞最接近胚胎时期PIT1祖细胞（Fetal.Pro.PIT1）的状态。因此，研究团队将这群细胞命名为成人PIT1祖细胞（Adult.Pro.PIT1）。
为了探索垂体瘤的起源和分化程度，研究团队整合了正常垂体和垂体瘤的单细胞转录组。依照与正常垂体各细胞亚群的相似性，对垂体瘤各细胞亚群进行打分和重新分组，将各个谱系的垂体瘤划分出高分化组和低分化组，同时探索了每个分组特征性的分子标志物、转录因子活性、富集的通路以及关键代谢酶的改变。
为了验证垂体瘤分化分型对预后预测的价值，研究团队在另一800人的独立长期随访的垂体瘤患者队列中，验证了各谱系分化标志物能有效预测肿瘤远期复发，且预测效能优于Ki-67。
生存分析显示，在PIT1谱系中，以GATA3、LRRC4C和IGFBP7为标志的低分化组，肿瘤复发率显著高于以NTS和ENPP1为标志的高分化组。在silent TPIT型垂体瘤中，以ID4为标志的低分化组，肿瘤复发率显著高于以CITED1为标志的高分化组。出乎意料的是，在SF1谱系中，表达FSHB的高分化组，复发率确高于低分化组。这一现象背后的具体机制仍有待进一步探索。
综上所述，该研究将分化程度这一概念引入垂体瘤分型中，提出了可指导复发预测的垂体瘤分子分型标准。该研究为垂体瘤起源的进一步探索提供了新的思路，为临床高危垂体瘤患者的识别和早期干预提供了可靠的分子标志物。
复旦大学附属华山医院的张启麟医生、姚博远博士、陈政源医生、何敏教授和吴越医生，中国科学院动物研究所的龙鑫博士为本研究的第一作者；国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院赵曜教授、张朝云教授，中国科学院动物研究所的郭帆研究员为本研究的通讯作者。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379123000265
通讯作者简介
赵曜 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院虹桥院区副院长、华山医院神经外科副主任、复旦大学神经外科研究所副所长
主任医师、博士生导师、教育部长江学者特聘教授、国家杰青、国家万人计划领军人才
中华医学会神经外科分会青年委员会副主任委员
中国老年医学会神经外科分会副会长
主要从事各类脑肿瘤的临床手术治疗。尤其擅长鞍区肿瘤（垂体瘤、颅咽管瘤、脊索瘤等）的微创手术和应用基础研究。以通讯作者在《Nature Genetics》《Nature Communications》《Cell Research》《Cell Discovery》《Cell Reports Medicine》《AJHG》等国际权威学术期刊上发表SCI论文40多篇；作为主要完成人，曾获包括国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖和上海市科技进步一等奖等在内的8个科研奖项
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张朝云 教授
复旦大学附属华山医院
医学博士，主任医师，博士生导师，复旦大学附属华山医院内分泌科副主任
1998年毕业于原上海医科大学，2003年获内分泌专业博士学位
2005年至2009年于美国哈佛医学院Joslin糖尿病研究所做博士后
中华医学会糖尿病学分会青年委
中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组副组长
中国微循环学会糖尿病与微循环委员会肾病学组副组长
中国神经科学学会神经内稳态和内分泌分会委员
中国垂体瘤协作组委员
上海市医学会糖尿病学分会微血管并发症学组副组长
中华糖尿病杂志通讯编委
先后承担国家自然科学委项目、上海市浦江人才计划、上海市卫生局优秀青年人才计划、上海市医苑新星杰出青年医师
以通讯和第一作者发表英文论文30余篇，包括Kidney International、FASEB J、JCEM及EJE等。长期从事内分泌代谢疾病的临床诊治和研究，尤其是鞍区疾病、糖尿病肾病等
郭帆 研究员
中国科学院动物研究所
中国科学院动物研究所，博导
2021.05-至今，中国科学院动物研究所，研究员，课题组长
2017.03-2021.04，四川大学，研究员，课题组长
2014.04-2017.01，北京大学，博士后
社会兼职：
2020.01-2023.12，中国细胞生物学学会发育生物学分会委员
2019.09-2023.09，中国动物学会生殖生物学分会委员