CELL RES (IF=46)｜复旦大学赵曜和丁琛团队首次构建基于多组学分子特征的垂体瘤7分型法
2022-11-04 165
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垂体瘤是人体最常见的神经内分泌肿瘤之一。根据血清激素和免疫组化，可分为10种亚型。每种亚型的临床特征和治疗方案不尽相同。该10分型法对于患者的预后有一定的预测作用，但对于治疗方法的选择和尝试，指导作用较为局限。

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2022年10月29日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授团队和复旦大学人类表型组研究院/生命科学学院丁琛教授团队合作，在Cell Research杂志（影响因子46.3）在线发表题为“Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文，该论文通过多组学测序，检测了全部10个亚型共200例垂体瘤的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学共4层组学。后续结合肿瘤临床特征和多组学数据分析，首次提出了基于肿瘤分子特征的垂体瘤7分型法，并找到了每个亚型的潜在治疗靶点。所有各分子标志物和治疗靶点，均在另一独立的750人垂体瘤队列中得到验证。基于此，研究团队在国际上首次提出了具有潜在临床治疗指导价值的垂体瘤分子分型新标准。


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垂体瘤（Pituitary Neuroendocrine Tumor）是人体最常见的神经内分泌肿瘤，也是最常见的脑肿瘤之一。其引起的占位效应和激素的过度分泌，可导致多种临床症状，包括视力下降、停经溢乳、肢端肥大症、库欣综合症等，累及全身多个重要脏器，严重影响患者生活质量。是一种同时涉及神经外科、内分泌科、妇产科、男性科、眼科、精神科、放射科和放疗科等多学科的复杂疾病。根据其分泌激素和病理染色结果，可分为GH、PRL、TSH、silent PIT1、GN（FSH/LH）、silent SF1、ACTH、silent TPIT、Null和Plurihormonal共10种亚型。每种亚型临床特征、首选治疗方案和病理组化染色特点不尽相同。该10分型法对于患者的治疗预后（如复发）有一定的预测作用，但对于治疗方法的选择和尝试，指导作用较为局限。


作者纳入了全部10种亚型共200例的垂体瘤，对其进行了全外显子、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组学的测序。通过初步的聚类分析，发现GN（FSH/LH）、silent SF1和Null的分子特征较为相似，而PIT1谱系的肿瘤，也有一定的相似性。


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后续通过联合分析4层组学的一致性变化，发现在PIT1谱系的肿瘤中，GNAS的拷贝数增多，能够导致GNAS蛋白过表达，从而激活下游细胞周期相关，促进肿瘤增殖。且该机制与GNAS突变导致的下游通路不完全相同。


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进一步整合多组学数据，研究团队首次提出了基于肿瘤分子特征的垂体瘤七分型法，并发现一个过表达EMT通路的亚型，该亚型肿瘤均有更强的增殖性和侵袭性。后续针对其他分子亚型的深入分析，也发现了各自的分子特征和治疗靶点：在SF1/NULLenrich中特异性高表达VEGFR相关通路，在TPIT谱系中存在EGFR相关通路的激活等。


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研究团队进一步关注了各垂体瘤亚型的免疫相关特征，发现在PIT1谱系中，TSH/Silent PIT1enrich与GHenrich通过激活JAK1/STAT1通路导致下游PD-L1高表达，而在EMTpro中则是JAK3/STAT6导致下游的免疫细胞浸润。该结果提示，后续应针对各亚型分子特征，选择特异性的免疫治疗方案。


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最后，研究团队在另一独立的750人垂体瘤队列中，验证了上述各分子特征和治疗靶点，并由此在国际上首次提出了具有潜在临床治疗指导价值的垂体瘤分子分型新标准。


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综上所述，该研究首次整合大样本多组学数据，提出了可指导后续治疗的垂体瘤分子分型新标准。该研究为垂体瘤的深入机制探索和临床药物研发提供了新的思路和前期数据基础。
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复旦大学人类表型组研究院的张范博士、朱家俊博士、何诗曼博士、马驰博士，复旦大学附属华山医院的张启麟医生、姚博远博士、乔霓丹医生、叶钊医生为本研究的第一作者；国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授、张启麟医生，复旦大学人类表型组研究院、生命科学学院的丁琛教授为本研究的通讯作者。



原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00736-5




通讯作者简介

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赵曜 教授

复旦大学附属华山医院

  • 复旦大学附属华山医院虹桥院区副院长、华山医院神经外科副主任、复旦大学神经外科研究所副所长

  • 主任医师、博士生导师、教育部长江学者特聘教授、国家杰青、国家万人计划领军人才

  • 中华医学会神经外科分会青年委员会副主任委员

  • 中国老年医学会神经外科分会副会长

  • 主要从事各类脑肿瘤的临床手术治疗。尤其擅长鞍区肿瘤（垂体瘤、颅咽管瘤、脊索瘤等）的微创手术和应用基础研究。以通讯作者在《Nature Genetics》《Nature Communications》《Cell Research》《Cell Discovery》《AJHG》等国际权威学术期刊上发表SCI论文40多篇；作为主要完成人，曾获包括国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖和上海市科技进步一等奖等在内的8个科研奖项


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丁琛 教授

复旦大学

  • 复旦大学人类表型组研究院副院长、生命科学学院教授、遗传工程国家重点实验室PI、复旦大学附属中山医院双聘教授，博士生导师

  • 2008年博士毕业于中国科学技术大学，2009-2012年在美国贝勒医学院从事博士后研究

  • 获北京市“青年海聚工程”、“北京市优秀青年人才”、2019年“曙光计划”、2022年“上海市优秀学科带头人”等人才支持

  • 任中国生物物理学会表型组学分会创会秘书长，中国生化与分子生物学学会蛋白质组分会委员，Springer Nature旗下《Phenomics》杂志创刊执行主编，近五年在Nat Biotechnol、Adv Sci、Sci Adv、JHO、Hepatology、Nat Commun等杂志发表文章59篇