【Zhang Q,Peng C, Song J, et al. Germline Mutations in CDH23, Encoding Cadherin-Related 23, Are Associated with Both Familial and Sporadic Pituitary Adenomas. Am J Hum Genet. 2017,100(5):817;doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.011】
垂体瘤（Pituitary adenomas，PA）是人体最常见的神经内分泌肿瘤，也是最常见的脑肿瘤之一。根据其分泌激素的不同，可分为生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、性激素(GT)、促甲状腺素(TSH)、多激素混合型(Pluri)和无功能(NF)共7种亚型。各亚型临床表现不尽相同，包括肢端肥大、不孕不育、Cushing综合征、甲亢等症状，严重者可损害心肝肾等重要脏器功能，甚至危及生命。此外，肿瘤位于大脑深部，常侵及颈内动脉，海绵窦等周围重要组织，导致手术难以全切，严重影响疗效和生存质量。目前垂体瘤的确切发病机制不明，临床诊疗仍存在诸多的瓶颈难题。
家族性垂体瘤（Familial pituitary adenoma，FPA）是指由于基因遗传导致多名有血缘关系的亲属患有垂体瘤的家族性疾病。由于家族成员的垂体瘤表型与是否携带致病突变呈明显的共分离现象，FPA已成为探索垂体瘤发病机制的重要天然模型和研究热点之一。迄今为止，已确定的与FPA发病有关的突变基因包括： AIP，GPR101，MEN1和CDKN1B等基因。然而，近80%的FPA患者均未携带上述基因突变，其致病基因仍不明确。基于以上事实，在中国垂体瘤协作组和上海市垂体瘤研究中心的支持下，历时3年，由复旦大学附属华山医院垂体瘤研究团队赵曜、王镛斐、李士其、李益明、叶红英、张朝云等教授牵头，联合上海交通大学Bio-X研究院师咏勇教授、上海市免疫研究所黄传新教授、美国杜克大学阎海教授以及北京泛生子基因科技有限公司，开展了包含12个FPA家系、125例散发性垂体瘤和260例当地正常对照人群的全外显子测序研究，首次发现CDH23基因不仅是FPA的遗传致病基因，也为散发性垂体瘤的易感基因。相关研究成果于2017年5月发表于国际著名学术期刊American Journal of Human Genetics（AJHG，影响因子10.8）。
该研究通过神经外科、内分泌、影像科和病理科的评估，首先纳入了一例在华山医院神经外科接受手术治疗的垂体瘤家系，对2名患者和2名未患病家属外周血进行全外显子测序，寻找仅由2名患者携带的生殖系突变（Germline mutation）。通过1000 Genomic、ExAC数据库、SIFT、Polyphen-2等软件过滤后，将得到的候选基因在该家系的21名成员中行进Sanger验证，最终鉴定出一个与垂体瘤临床表型共分离的突变位点：CDH23基因突变（c.4136G>T [p.Arg1379Leu]）。随后通过氨基酸序列分析，分子结构模拟和免疫组化等手段，初步证实该位点突变可能通过降低CDH23与钙离子结合的能力，进而减弱蛋白功能，最终介导垂体瘤的发生（图A）。
图A. 一例家族性垂体瘤家系致病基因的筛查及生物学验证。
为了探索其他FPA家系中是否也存在CDH23突变，明确该突变在FPA中的发生频率，研究团队进一步纳入11例家系共34名病人及对照家属，通过二代测序和Sanger验证，在3例家系中发现了CDH23突变，且其基因表型与家族中FPA临床表型基本一致。初步结果证实，CDH23基因突变在12例FPA中的发生频率高达33%（4/12；图B）。
图B. 另3例携带CDH23突变的家族性垂体瘤家系。
为了明确CDH23突变是否也存在于散发性PA，并评估其作为早期筛查分子标志物深入开发的可行性，研究团队在125例散发性PA患者和260例正常对照中进行全外显子测序，共发现15例患者（12%）和2例对照（0.8%）携带CDH23基因突变（卡方检验，P = 2 x 10-6；表1）。虽然这15例患者携带的突变位点各不相同，其均坐落于与钙离子结合相关的保守氨基酸位点附近，提示各突变位点可导致相似的生物学功能——抑制CDH23分子与钙离子的结合活性，诱导垂体瘤的发生（图C）。该结果提示CDH23是散发性PA的易感基因，具有作为垂体瘤早期筛查分子标志物的潜在价值。
表1. 本研究中各人群CDH23基因突变的频率。
图C. 散发性垂体瘤突变位点均位于钙离子结合相关保守氨基酸附近。
最后，研究人员对垂体瘤的临床表型和CDH23基因型进行了相关性分析：CDH23突变患者的肿瘤直径和侵袭性显著性减小（P值分别为0.005和<0.001），提示该基因突变或可作为早期预测垂体瘤侵袭性的指标之一。
该研究在国际上首次报道CDH23是FPA的遗传致病基因，同时也是散发性垂体瘤的易感基因，对今后深入开展垂体瘤的精准医学研究具有重要的指导意义。项目总负责人赵曜教授指出：CDH23突变导致FPA的具体分子通路和生物学机制尚不明确，需要进一步开展必要的功能学实验，以确定与垂体瘤发病密切相关的特异性通路。此外，有必要进一步开发CDH23突变检测试剂盒，在大样本人群中检验其作为垂体瘤早期筛查标志物的可靠性。
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