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2011年，华山医院于MGH建院200周年庆典赠予“盛鼎”一尊，笔者（复旦大学附属华山医院神经外科王镛斐教授）在鼎前留影。

垂体腺瘤是常见的颅内良性神经内分泌肿瘤，除了局部占位效应、引起视力视野功能减退之外，因垂体激素分泌异常还会影响全身各重要器官功能及引发代谢性障碍。功能性垂体瘤异常激素分泌升高会导致不孕不育、心肺等重要脏器功能损害、骨代谢和糖代谢异常；诱发全身其他良、恶性肿瘤，肿瘤压迫垂体会致使垂体激素分泌减少，引发患者生殖能力减退、全身代谢障碍、活动能力下降，甚或垂体危象。

因此，垂体腺瘤引起的激素异常升高和下降都会严重影响患者生活质量，危及患者生命。虽然，目前大多数垂体腺瘤仍然需要外科手术治疗，目的是减瘤解除局部压迫、控制异常升高的激素在正常范围、恢复垂体功能或维持正常垂体功能。但是，约40%垂体腺瘤无法手术获得肿瘤治愈，需要药物和放射外科治疗。而且术后病情长期监测和维持垂体正常功能也需要相关学科合作完成。

自2013年4月中国垂体腺瘤协作组成立以来，在协作组组长王任直教授的带领下，中国垂体腺瘤诊治工作获得卓有成效的进步，先后制定发表了《中国肢端肥大症诊治指南》、《中国垂体催乳素腺瘤诊治指南》和《垂体腺瘤外科手术指南》，规范了垂体腺瘤诊疗流程，推广了多学科合作模式治疗垂体腺瘤的理念和经验。为了更好地提高中国垂体腺瘤诊治水平，学习国际顶尖垂体腺瘤中心的先进经验，笔者和来自全国数家垂体腺瘤中心的同道们，跟随王任直教授一起来到美国麻省总医院（MGH）的神经内分泌中心，进行了为期三天的学习和访问。

会议现场

MGH入口

MGH始建于1811年，是美国历史最悠久的3所医院之一，也是新英格兰地区建立最早、规模最大的医院，1846年，MGH进行了人类历史上第1例麻醉手术，并在1896年最先将X光用于临床。MGH是哈佛医学院建立最早、规模最大的教学医院，年研究经费超过6亿美金，至今已产生了11位诺贝尔奖获得者。在2012-2013年度最新的《美国新闻与世界报道》杂志中，MGH被评为全美最好的医院。

MGH在癌症、心血管、神经外科、脑血管、消化、风湿免疫、血液、内分泌等疾病临床治疗方面世界领先。医院拥有多个多学科医疗中心，分别为：神经内分泌中心、癌症中心、心脏中心、消化中心、移植中心以及血管中心等。这些多学科医疗中心之所以能够世界闻名，各国家的医学同道们对之向往如麦加朝拜趋之若鹜，原因在于，各中心不但汇集了众多权威专家，MGH更注重团队合作。

MGH神经内分泌中心成立于1985年，以多学科合作治疗功能性垂体腺瘤和垂体相关疾病而闻名，多学科诊疗团队包括了内分泌科、神经外科、放射外科、肿瘤科、胃肠外科、胰腺外科医生以及护士，各学科之间发挥各自优势，密切合作。团队中还包括了患者和患者家属，对病人执行ICE原则，I即Idea，患者对这个病怎么看，C指Concern，患者担心什么，E指Expectation，患者的期望值是什么。正是由于医院以患者为中心的医疗服务理念，使得神经内分泌中心成为世界顶级医疗服务、医学研究动力工厂以及最高的医疗质量和安全的代名词。

学习交流的会议室位于一幢MGH历史最悠久的老楼中，楼梯和过道墙壁上的黑白照片、医院最古老的利用自然光线照明的手术室以及陈列室里的第1个麻醉瓶实物，时刻让各位远道而来的同道们感到医院的深厚文化底蕴和医疗实力。

在卡伦·米勒（Karen K. Miller）教授简短的欢迎词和互相介绍之后，这次学习之旅就此拉开了序幕。首先由Miller教授介绍了垂体功能减退的诊治进展。垂体功能减退发生主要原因有：垂体腺瘤和垂体腺瘤手术、鞍上和下丘脑肿瘤、浸润性或感染性疾病、先天性疾病、脑外伤或蛛网膜下腔出血（蛛血）后。脑外伤后期垂体功能减退发生率为27.5%，动脉瘤蛛血后垂体功能减退为47%，严重影响患者生活质量，并伴有代谢紊乱，这些数据远远超出我们的预想。

激素替代治疗包括：甲状腺素药物维持游离甲状腺素（T4）在正常范围中游，中效糖皮质激素（比如泼尼松）每晨一片即接近正常生理性皮质醇分泌量。促性腺激素低下会引起骨质疏松、贫血、抑郁，增加心血管意外。因此，性激素替代治疗非常重要，尤其是对于育龄期患者。Miller教授同时明确了胰岛素样生长因子（IGF-1）在生长激素缺乏患者诊断中的意义。治疗方法推荐：每天给予0.4 mg生长激素，患者经治疗后，维持IGF-1在正常范围中游。

之后，Miller教授还同我们分享了垂体腺瘤术后常见的抗利尿激素分泌不当（SIADH）和中枢性尿崩症的诊治经验，并且认为垂体腺瘤术后定期监测垂体轴功能非常重要，建议术后两周复查皮质醇和电解质，术后6周再次评估垂体各轴功能。

MGH神经内分泌中心主任安妮·克利班斯基（Anne Klibanski）教授的讲授题目是：基于病例分析的高泌乳素血症的鉴别诊断和治疗。Klibanski教授通过病例分析方式阐述了高泌乳素血症的病因和治疗。

高泌乳素血症的病因很多，包括生理性和病理性因素，临床处理中需注意仔细鉴别。通过病例分析和讨论，我们更加熟悉和了解MGH对于高泌乳素血症患者的诊疗流程。

举例来说，一例27岁的闭经溢乳女性患者，检查发现血泌乳素42 ng/ml，略高于正常值，讲者提问需要进一步做哪些检查，目的是让听者熟悉高泌乳素血症的鉴别诊断；如果复查泌乳素仍高于正常，正确的回答应是进一步做鞍区磁共振成像检查；磁共振成像提示垂体大腺瘤，那么应该是建议手术，还是服药，或是做泌乳素稀释检查呢？这里就涉及到与垂体腺瘤相关的高泌乳素形成的原因：肿瘤压迫垂体柄导致垂体柄效应，或者高泌乳素的钩状（Hook）效应。

这一病例的泌乳素稀释（1：100）检查结果是120 ng/ml，而且视野检查提示明显的双颞侧视野缺损，最好的治疗建议是什么呢？回答是：首选多巴胺激动剂治疗。同时讲者提到另一个关键问题，由于垂体泌乳素和生长激素混合瘤较多见，应将IGF-1检查作为常规检查之一，尤其怀疑患者有肢端肥大症外貌倾向时。这例患者的IGF-1为789 ng/ml，是正常值的两倍，因此该患者诊断应该是：垂体混合激素腺瘤（泌乳素、生长激素）。

Klibanski教授同时讨论了妊娠对垂体泌乳素腺瘤的影响。妊娠期间，微腺瘤增大的发生率为1.3%，大腺瘤增大的发生率为23.2%。因此对于微腺瘤妊娠患者，建议妊娠后即停药，以后每3个月随访患者，如果出现头痛或视力下降，应立即复查磁共振平扫和检查视野，一旦确认肿瘤增大，应立即再次药物治疗；对于大腺瘤妊娠患者，妊娠前确认耐药肿瘤无缩小的，应考虑先行手术治疗。妊娠后停药并密切随访：每3个月复查视野，如果出现头痛或视力下降应立即复查视野。一旦发现肿瘤增大，应立即再次药物治疗，耐药肿瘤无缩小者应接受手术。大腺瘤妊娠患者也可以考虑妊娠全程药物控制肿瘤。

Klibanski教授鼓励大家发表各自的经验和想法，在座经验丰富的各位专家也积极阐述自己的观点，通过讲者和听者的积极互动，最后收获当然也是印象深刻的。

神经外科布鲁克·斯韦林根（Brooke Swearingen）教授是世界知名的垂体专家，他讲授的题目是：垂体腺瘤的手术和放射治疗。垂体泌乳素微腺瘤术后生化缓解率83.9%，其中72.5%的患者可以获得长期缓解，但11.9%的患者出现肿瘤复发。所以Swearingen教授认为垂体泌乳素瘤首选药物治疗。对于垂体生长激素（GH）腺瘤，Swearingen教授从治疗风险、治疗起效时间和治疗费用等方面比较了手术和生长抑素类似物（SSAs）的利弊，并认为，GH腺瘤的治疗选择应该个体化。可以考虑手术的情况有：肿瘤解剖部位适合一次手术缓解、肿瘤压迫视路引起明显的视神经功能障碍。以下情况可考虑首选药物治疗：全身合并症严重无法手术、术前严重气道疾病麻醉风险极大。

治疗选择还需考虑到患者的意愿和术者的治疗经验。MGH的GH微腺瘤手术缓解率为84%，大腺瘤手术缓解率为60%，因此术者推荐手术、药物和放射综合治疗效果明显好于单模式治疗，可以使绝大多数GH腺瘤获得满意的生化控制。术者认为术前药物短期治疗有益无害，而且可以减轻麻醉风险因素，如：高血压、心功能不全、潜在的气道疾病和高血糖；手术不但可以迅速达到生化缓解，而且手术部分减瘤可以提高肿瘤对于生长抑素类似物（SSAs）的敏感性。

由于库欣病治疗未缓解患者的死亡率是正常人群的5.5倍，未缓解患者的医疗费用远高于缓解患者。因此神经外科和内分泌科制定库欣病诊断、治疗和术后管理的流程非常重要。按照该流程，MGH垂体腺瘤中心1987~2014共手术治疗383例库欣病患者，其中341例初次手术，微腺瘤缓解率为90%，大腺瘤缓解率是10%。308例微腺瘤手术中，磁共振成像阳性的手术缓解率为95%，磁共振成像阴性的手术缓解率为89%。

因此术者认为提高磁共振成像阳性发现率是提高手术缓解率的关键。术后未缓解患者可接受再次经蝶手术，但术后缓解率低于首次手术，而且术后垂体功能减退的发生率明显上升。术后迟发性缓解发生率为5.6%，发生时间为平均术后38天，因此不建议术后短期内决定再次手术。大腺瘤术后复发率高于微腺瘤，微腺瘤5、10和20年复发率分别为10%、15%和20%，大腺瘤5和10年复发率分别为20%和50%。术者认为预测术后复发因素有：术后生化指标在正常范围、术后迟发性缓解。术后生化指标即刻降至正常值低限以下者预示较低的术后复发率。Swearingen教授严谨的多学科合作治疗理念和丰富的手术经验令我们赞叹不已。

比勒（Biller）教授向大家分享了库欣病诊疗进展。她首先描述了库欣综合征的临床表现及其合并症，认为患者容貌照片可以为病情的发现和治疗转归提供有力的证据。在库欣综合征诊断方法方面，她重点介绍了过夜地塞米松抑制试验、24小时尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇和地塞米松抑制试验+促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）试验。

通过病例分析，她提出了库欣综合征的3种主要疾病[库欣病、异位促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性肿瘤和肾上腺肿瘤]的鉴别诊断方法和岩下窦采血（IPSS）的重要性。对于具有高复发率特点的库欣病，除再次手术、放射治疗和肾上腺切除等传统治疗方法之外，Biller教授推荐帕瑞肽（pasireotide）是目前治疗难治性复发或未缓解库欣病的新药物，临床Ⅲ期结果发现，20.4%的患者经帕瑞肽药物治疗后可获得完全生化控制。其他可供选择的治疗库欣病药物还有卡麦角林、酮康唑、甲吡酮、米托坦和米非司酮。

药物治疗选择需根据患者的具体情况（比如妊娠）、治疗目标（生化控制、肿瘤控制、病情严重需立即控制）、药物副作用和药物间的相互作用等，费用也是药物治疗选择的关键因素。

Biller教授与笔者

丽萨·纳赫特高尔（Lisa Nachtigall）教授与大家分享了肢端肥大症临床治疗的经验。肢端肥大症患者占所有垂体腺瘤手术病例10%~20%，会严重影响患者身体健康和生存时间，引起全身各脏器和代谢系统疾病。美国初诊肢端肥大症的大多是社区医生（44%），其次才是内分泌医生。

诊断肢端肥大症的标准是：糖耐量试验（OGTT）生长激素谷值高于1 ng/ml，胰岛素样生长因子（IGF-1）高于性别和年龄相匹配的正常范围。值得注意的是，妊娠、青春期、严重甲亢和使用糖皮质激素等也是IGF-1升高的原因，而肝脏疾病、厌食、营养不良、控制不良的糖尿病和口服雌激素等因素可能使IGF-1异常下降，临床诊断和评估肢端肥大症时应注意鉴别。肢端肥大症可引起心血管疾病、代谢紊乱、睡眠呼吸暂停，增加脊椎压缩性骨折和罹患胃肠道肿瘤的发生率。

Nachtigall教授认为手术仍是肢端肥大症的首选治疗，强调术者的经验是提高手术效果的关键因素。此后，她重点介绍了药物治疗肢端肥大症的经验，SSAs治疗生化缓解率为50%~66%，大部分肿瘤缩小率为20%~50%，SSAs治疗副作用除了胃肠道反应、新发胆结石、注射部位疼痛之外，还可能有一过性脱发、甲状腺功能减退和糖代谢异常等表现。

可首选SSAs治疗的适应证有：患者拒绝手术或因全身情况严重无法手术、无手术治愈预期（侵袭海绵窦肿瘤）、未压迫视路的肿瘤。关于术前SSAs的有效性，有两项前瞻性研究结果持肯定观点。生长激素受体拮抗剂培维索孟可以满意控制IGF-1水平，90%患者IGF-1可降至正常范围，但3.2%患者会出现肿瘤明显增大情况。SSAs联合培维索孟治疗具有协同作用。

最后，Nachtigall教授阐述了放射治疗在肢端肥大症治疗中的应用，认为传统放射治疗后，生长激素下降过程比较漫长，生长激素恢复正常可能需要数年甚至十年以上，且IGF-1恢复正常仅占10%。而伽玛刀或质子刀治疗后50%~64%患者IGF-1恢复正常，平均起效时间是24~42个月。

中国垂体腺瘤协作组组长王任直教授与协作组成员王茂德教授、毛志钢教授、卞留贯教授（左起）

MGH神经内分泌中心非常重视这次学习交流活动，特别为中国垂体腺瘤专家们精心准备了病例讨论和经验交流环节，来自瑞金医院神经外科的卞留贯教授和笔者也与MGH教授们分享了自己垂体瘤中心的工作和治疗经验，通过相互交流和讨论，国外专家也了解到了中国药物治疗肢大和库欣病的实际困难和限制，同时高度肯定了中国垂体腺瘤多学科合作诊治的水平。

通过短短3天的学习，大家感触颇深，卞留贯教授说：“很荣幸参加这次参访活动，讲者的讲课风格很值得我们学习，从一个典型病例入手，既有自己的资料，同时结合最新进展，他们的工作很细；同时在垂体腺瘤的MDT合作中分工协作也值得我们借鉴。”

来自西安交通大学医学院第一附属医院王茂德院长感言：“MGH 多学科协作（MDT）的方式对患者的诊治准确、高效，方便患者，值得我们学习！”中山大学一附院神经外科毛志钢教授感叹说：“MGH以临床为中心，实验室的科学家同临床医生一道将研究发现用于诊断和治疗疾病，从而提高患者的生活质量，值得我们深入学习！”

笔者自身不但收获了很多垂体瘤诊治经验，丰富了专业知识，同时也深刻感受到了MGH神经内分泌中心的魅力之处——没有完美的个人，只有完美的团队。祝愿我们中国垂体腺瘤中心和所有的垂体腺瘤患者有更美好的未来。

（复旦大学附属华山医院神经外科王镛斐教授执笔，中国垂体腺瘤协作组组长、北京协和医院神经外科主任王任直教授审校）

摘自《中国医学论坛报》2015年7月23日A7-8版，版权归其所有。